Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santé

Course contre la montre pour mettre au point de nouveaux antibiotiques

La deuxième partie d’une série de trois nouveaux articles sur la résistance aux antimicrobiens s’intéresse à la manière dont les efforts de mise au point d’antibiotiques se sont taris alors même que la résistance aux médicaments existants est en augmentation. Par Theresa Braine.

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santé 2011;89:88–89. doi:10.2471/BLT.11.030211

En 2009, dans les quelques jours qui ont suivi l’accident de scooter dans lequel il s’est éraflé la jambe, le jeune Brock Wade, neuf ans, s’est retrouvé à l’hôpital luttant contre la mort à cause d’une infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthycilline (SARM). Une fois l’infection – due à une des bactéries les plus souvent résistantes aux antibiotiques – diagnostiquée, les médecins lui ont administré cinq antibiotiques différents. «Après un mois d’hospitalisation et contre toute attente, Brock a guéri et était suffisamment bien pour rentrer à la maison», indique Rhonda Bailey-Wade, sa mère, sur le site web de la Infectious Diseases Society of America (IDSA).

Des scénarios semblables à cette étude de cas de l’IDSA se produisent de plus en plus souvent partout dans le monde. Mais les milliers de patients qui contractent chaque année une infection bactérienne pharmacorésistante n’ont pas tous autant de chances que Brock. Et il semble que le problème soit en passe de s’aggraver. Si les germes infectieux deviennent de plus en plus résistants aux médicaments actuellement en usage, on ne met pas au point suffisamment de nouveaux médicaments pour les combattre.

Infectious Diseases Society of America
Le jeune Brock Wade a passé un mois à l’hôpital à se battre contre une infection résistante aux antibiotiques.

«Les infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthycilline continuent d’être une cause majeure d’infections résistantes aux antibiotiques contractées dans la communauté», affirme le Dr Brad Spellberg, un des auteurs du rapport 2004 de IDSA intitulé Bad bugs, no drugs. «Toutefois, du fait qu’à la fin des années 1980 et au début des années 1990 les firmes aient pris la mesure de la menace que constituait le SARM, à partir de 2000, nous avons pu obtenir de nouveaux médicaments. Pour l’instant, nous avons suffisamment d’antibiotiques pour traiter les infections à SARM, mais, comme la résistance les rattrape, nous aurons de nouveau des problèmes à l’avenir.»

Il y a à cela de nombreuses raisons. L’une d’entre elles est scientifique: «le plus facile a été fait», dit le Dr Spellberg. «Mais il ne faut pas penser que nous avons épuisé toutes les solutions. Il nous faut maintenant creuser la question plus avant, réfléchir davantage et plus intelligemment.»

Une autre est d’ordre commercial. Les antibiotiques, en particulier, ont un faible retour sur investissement parce qu’ils sont consommés pendant une courte période et qu’ils guérissent les maladies qu’ils ciblent. En revanche, les médicaments qui servent au traitement des maladies chroniques, par exemple à celui de l’hypertension, sont absorbés quotidiennement et à vie. «Les firmes se sont aperçues qu’elles gagnent beaucoup plus d’argent en vendant ces derniers qu’elles ne le font en vendant des antibiotiques», indique le Dr Spellberg, soulignant l’absence de motif pouvant inciter les firmes à mettre au point de nouveaux antibiotiques.

C’est pourquoi de nombreuses firmes ont purement et simplement arrêté la recherche-développement des antibiotiques. Seules cinq grandes firmes pharmaceutiques – mais cinq parmi les plus grandes –, à savoir GlaxoSmithKline, Novartis, AstraZeneca, Merck et Pfizer, avaient encore des programmes actifs de recherche d’antibactériens en 2008, d’après un article publié dans le journal Clinical Infectious Disease en janvier 2009.

Pour ajouter à ce sombre tableau, une étude exhaustive sur la mise au point des antibiotiques, portant sur de petites firmes novatrices aussi bien que sur les géants de la pharmacie, a permis de s’apercevoir qu’en 2008 seuls 15 antibiotiques sur les 167 à l’étude avaient un nouveau mécanisme d’action susceptible de leur permettre de faire face aux difficultés de la multirésistance. La plupart d’entre eux en étaient aux phases précoces de développement, d’après l’étude intitulée The bacterial challenge: time to react.

Mais il reste de l’espoir. «Étant donné que les antibiotiques dont nous disposons aujourd’hui étaient à l’origine des sous-produits de la croissance de bactéries que nous pouvons cultiver, et que nous avons cultivé moins de 1% des bactéries présentes sur notre planète, il y a là de nombreuses solutions potentielles», affirme le Dr Spellberg.

OMS/Chadin Tephaval
Vérification d’échantillons biologiques à l’Institut national de la Santé de la Thaïlande à Bangkok.

Il reste quantité de solutions biologiques que nous n’avons pas encore entièrement explorées, comme la thérapie par les phages et l’utilisation possible des enzymes lytiques trouvées dans le mucus et la salive pour tuer les germes pathogènes (décrites par des chercheurs dans un article publié en octobre 2010 dans la revue de l’Institut de Physique Physical Biology).

L’exemple des chercheurs de GlaxoSmithKline qui ont récemment décrit une nouvelle classe d’antibactériens ciblant les topoisomérases de type IIA en est une autre. Cet article a été publié dans la revue Nature en août 2010. «Cette classe de composés à l’étude est active contre un large spectre de bactéries à Gram positif et à Gram négatif», indique le Dr Mick Gwyn, l’auteur principal de l’étude, un chercheur s’intéressant à la découverte de nouveaux antibactériens chez GlaxoSmithKline.

La résistance aux antimicrobiens est la conséquence inévitable de la prescription des antibiotiques. «Quelles que soient les infections que l’on traite, les bactéries qui font partie de notre flore normale sont toujours exposées à ces antibiotiques», affirme le Dr Hajo Grundmann, qui est à la tête du Département des Maladies infectieuses et d’Épidémiologie de l’Université de Groningen, et du Département de Bactériologie de l’Institut national de la Santé publique des Pays-Bas. «En survivant simplement à l’attaque des antibiotiques, elles développent des stratégies plus élaborées pour venir à bout des antibiotiques les plus sophistiqués et les plus modernes.»

Il n’existe pas de données mondiales relatives au nombre de cas, y compris mortels, d’infections bactériennes résistantes. D’après l’étude de 2008, il y a chaque année au moins 25 000 patients dans l’Union européenne à elle seule qui meurent d’une infection due à une bactérie multirésistante, et les coûts de santé supplémentaires et la perte de productivité dus à ces bactéries sont estimés à au moins 1,5 milliard d’euros.

Certaines des infections les plus résistantes sont causées par des Acinetobacter à Gram négatif et par certaines souches de Klebsiella et espèces de Pseudomona, selon le Dr Spellberg. Ces bactéries provoquent toutes sortes de maladies qui vont de la pneumonie contractée à l’hôpital aux infections abdominales, en passant par les infections hématologiques et celles des voies urinaires dues aux cathéters; on voit même des cas de méningite chez des gens soumis à des actes médicaux au niveau de la tête et du rachis, par exemple des péridurales pendant le travail.

«Ces germes peuvent attaquer une partie quelconque de l’organisme. Et le problème est que sans antibiotiques efficaces le taux de mortalité est bien plus élevé», dit Spellberg.

OMS/Chadin Tephaval
Un technicien de laboratoire à l’Institut national de la Santé de la Thaïlande à Bangkok.

La flambée due à des souches résistantes d’Escherichia coli – une cause commune d’intoxication alimentaire – portant un gène appelé NDM1 (New Delhi metallo-β-lactamase), survenue en Inde en 2010, qui s’est ensuite propagée à d’autres pays, en témoigne. Jusqu’ici, des bactéries aussi totalement résistantes n’avaient été trouvées que dans les hôpitaux, indique Spellberg, mais «maintenant, nous commençons à voir des bactéries pratiquement ou totalement pan-résistantes se propager dans la communauté».

La solution repose peut-être non seulement dans la recherche scientifique, mais aussi dans des mesures d’incitation économique visant à encourager la mise au point des médicaments. « Je pense que le Congrès comprend maintenant qu’il y a un déséquilibre du marché et que des mesures d’incitation économique sont nécessaires pour le corriger», dit-il.

Des partenariats public-privé pourraient offrir une solution, selon un commentaire rédigé en mai 2010 dans le British Medical Journal, comme les partenariats de recherche qu’a conclus GlaxoSmithKline avec le Wellcome Trust et avec la United States Defence Threat Reduction Agency.

Faisant référence à la «double difficulté de conserver l’efficacité des antibactériens existants et d’en développer de nouveaux», Anthony So, Melissa Furlong et Andreas Heddini de l’Organisation non gouvernementale ReAct basée en Suède, auteurs de l’article du British Medical Journal, écrivent que «le fait de ne plus lier les coûts de la recherche et du développement à l’établissement des prix et au retour sur investissement que les firmes reçoivent permettrait de corriger des mesures d’incitation économique mal alignées».

Cette suppression du lien entre coûts de la recherche et établissement du prix des médicaments est quelque chose que l’industrie pourrait être préparée à accepter, selon Richard Bergström, Directeur général de LIF, l’association professionnelle de l’industrie pharmaceutique fondée sur la recherche en Suède.

«Les mesures d’incitation qui séparent le retour financier de l’utilisation d’un produit constituent la seule façon de modifier ce comportement», a indiqué Bergström lors d’une conférence tenue à l’Université d’Uppsala en septembre 2010. «Des mesures d’incitation intelligentes, tels des engagements et des prix anticipés, permettent de fournir au développeur des récompenses financières qui ne sont pas basées sur le volume d’utilisation du nouvel antibiotique. Avec la bonne organisation, les firmes pharmaceutiques ne seront plus incitées à mettre l’accent sur l’utilisation des produits. Il se peut même qu’elles ne fassent plus aucune promotion. Elles se mettraient d’accord sur l’usage des médicaments avec les responsables de l’élaboration des politiques, les acheteurs et les systèmes de santé nationaux.»

Richard Bergström a lancé un appel en faveur d’un «accord mondial» semblable à celui conclu pour le programme des Nations Unies pour une bonne gouvernance et un développement durable inscrit dans l’objectif 7 du Millénaire pour le développement. Cet accord «pourrait être axé sur l’introduction concertée et progressive – et la commercialisation et l’utilisation avisées – des nouveaux médicaments».

«Un accord mondial exigerait que non seulement l’industrie mais aussi les gouvernements, les médecins et les pharmaciens unissent leurs forces pour préserver les nouveaux médicaments dont nos enfants et nos petits-enfants ont besoin», a indiqué Richard Bergström. «Ce n’est pas un outil unique qui permettra de résoudre le problème. Ce dont on a vraiment besoin c’est d’une série de mesures d’incitation permettant de surmonter les nombreux obstacles rencontrés.»

Cette année, l’Organisation mondiale de la Santé consacre la Journée mondiale de la Santé du 7 avril à la sensibilisation au problème de la résistance aux antimicrobiens. Pour en savoir plus, consulter:

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