世界卫生组织简报

开发新的抗生素——与时间赛跑

Theresa Braine报道说,有关抗菌素耐药性问题的三条系列新闻报道第二部分关注的问题是:随着现有药物耐药性问题日趋严重,抗生素管道频临枯竭。

《世界卫生组织简报》2011;89:88–89. doi:10.2471/BLT.11.030211

九岁的Brock Wade在2009年的一次摩托车事故中腿部被擦伤,在住院治疗的头几天中,因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染而生命垂危。一经诊断为感染(由对抗生素产生耐药性的最常见细菌之一造成的),医生立即使用了五种不同的抗生素对他进行治疗。“Brock在入院治疗一个月之后,终于度过了危险期,并逐步恢复,回到家中”,他的母亲Rhonda Bailey-Wade在美国传染病协会网站上如是说。

像美国传染病协会遇到的这类病例情况现在越来越多地出现在世界各地。每年发生耐药性细菌感染的患者有数千人,但并非所有的人都像Brock一样幸运。问题似乎还在日趋恶化。传染性病原体对目前使用的药物已产生越来越强的耐药性,但至今尚未开发出足够的药物解决这一问题。

Young Brock Wade住院治疗抗生素耐药性感染达一月之久
承蒙美国传染病协会提供
Young Brock Wade住院治疗抗生素耐药性感染达一月之久。

“MRSA依然是造成社区获得性抗生素耐药感染的一个主要原因,” 2004年美国传染病协会“抗药恶菌,无药可医”一文的撰写人之一Brad Spellberg博士说。“然而,由于在20世纪80年代后期和90年代早期各制药公司认识到MRSA所带来的威胁,自2000年起我们即可获得新的MRSA药物。现在,我们有合理治疗MRSA的抗生素。随着耐药性逐渐增强,今后我们还将再次面临棘手的问题。”

造成这一状况的原因很多,其一可从科学层角度来审视。“低挂的果实已被采摘,”Spellberg说。“但要说我们所储藏的果实已经耗尽,这一概念略显荒谬。我们现在必须做的是深入挖掘,并以更为认真且灵活的方式思考问题。”

另一个原因可从商业层面来解释。治疗药物,尤其是抗生素,由于用药期短且仅用于治疗目标疾病,其投资回报率不高。相反,慢性病(如高血压)治疗药物, 患者在余生中需天天用药。Spellberg在强调制药公司在开发抗生素方面缺乏激励措施时说,“制药公司断定销售慢性病药物所赚取的钱要大大多于抗生素。”

许多制药公司之所以完全停止开发抗生素,其原因就在于此。根据2009年1月在期刊《临床传染病》上发表的一篇文章,2008年只有五家大的制药公司(尽管是其中最大的五家公司)——葛兰素史克、诺华、阿斯利康、默克和辉瑞——仍有正在进行的抗菌素发明规划。

更为严峻的事实是,2008年一项有关抗生素发展史,包括创新、小企业以及药业巨头的综合研究发现,在167种研发中的抗生素中,只有15种具有新的作用机制,有可能应对耐多药带来的挑战。根据题为“细菌研究的挑战:反应时机”的研究,正在研发的大多数药物尚处于初期开发阶段。

但我们仍怀抱希望。“鉴于我们今天使用的抗生素最初发现时是可培养细菌的生长副产品,而我们所培养的细菌连地球上细菌的1%还不到,那么还会有许多尚不为人所知的潜在的解决办法,”Spellberg如是说。

泰国曼谷国家卫生研究所检查小瓶装生物样品
世卫组织/Chadin Tephaval
泰国曼谷国家卫生研究所检查小瓶装生物样品。

还需充分探索各种生物解决办法,诸如噬菌体疗法和可利用粘液和唾液中发现的裂解酶来杀死病原体(如研究人员在2010年10月的杂志《物理生物学》上发表的一篇文章中所述)。

另一个例证是,葛兰素史克公司的研究人员最近描述了一种以IIA型拓扑异构酶为作用目标的新的抗菌剂。该文章于2010年8月发表在《自然》杂志上。作为该项研究论文的主要撰写人、也是葛兰素史克公司抗菌药研究人员之一的Mick Gwyn博士说,“所研究的这类化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有广谱杀菌作用。”

耐药性是开出抗生素处方不可避免的结果。“无论对何种感染进行治疗,正常菌群中的细菌都会接触到抗生素,” 荷兰格罗宁根大学传染病和流行病学协会主席兼荷兰国家公共卫生研究所细菌学部主任的Hajo Grundmann博士说。“只要不被抗生素杀死,细菌便会逐步发展,以更为狡黠的方式与化学结构最复杂和最先进的抗生素进行较量。”

目前尚无关于耐药性细菌感染病例数(包括死亡病例)的全球性数据。根据2008年的一项研究,每年仅欧洲联盟就至少有25000名患者死于因耐多药细菌造成的感染,估计造成的额外医疗保健费用和生产力损失至少为15亿欧元。

Spellberg说,一些最具耐药性的感染是由革兰阴性不动杆菌以及克雷伯菌和假单胞菌属的某些菌株造成的。这些细菌可造成各种病症,包括医院获得性肺炎、血液感染、导管造成的尿路感染、腹腔感染,甚至接受头部和脊椎手术,例如,在分娩过程中予以硬膜外麻醉的人患上脑膜炎。

“身体任何部位都会遭到细菌的侵袭。而问题在于,若没有有效的抗生素,死亡率还将大大上升,”Spellberg说。

泰国曼谷国家卫生研究所一名实验技术员
世卫组织/Chadin Tephaval
泰国曼谷国家卫生研究所一名实验技术员。

这方面的一个适例是,2010年在印度暴发了携带一种称为新德里金属β-内酰胺酶(NDM1)基因的肠埃希氏菌(大肠杆菌)耐药菌株感染流行——常见的一种食物中毒原因——并蔓延到其他国家。Spellberg说,到目前为止,这种全耐药细菌仅见于医院环境, 但“我们现在开始看到事实上或广泛耐药细菌向社区中蔓延”。

解决办法可能不仅存在于科学发现中,经济刺激也可以促进药物的开发。他说,“我认为国会明白,目前这种情况即为市场失灵,我们需要采用经济激励措施来扭转这一趋势。”

2010年5月在《英国医学杂志》上发表的一篇评论称,建立公私伙伴关系不啻为一种解决办法,如葛兰素史克公司分别与威康信托和美国国防威胁降低局建立的研究伙伴关系。

《英国医学杂志》撰稿人、总部设在瑞典的非政府组织“ReAct”的Anthony So、Melissa Furlong和Andreas Heddini在文章中提到“保持现有抗菌药物的效力和开发新药这两大挑战”,认为“将研究与开发费用于药品定价和制药公司的投资回报率脱钩,对于错位的经济刺激可起到纠偏的作用”。

以研究为基础的瑞典制药业协会(LIF)总干事Richard Bergström认为,实现研究费用与药品定价脱钩,制药业可能会愿意接受。

“实行将经济回报与产品的使用分开的奖励措施,是改变这一行为方式的唯一方法,” 2010年9月Bergströ在乌普萨拉大学举行的一次会议上说。“作为拉动手段的明智的奖励措施,如预先承诺和奖金奖励,为那些并非以新型抗生素的使用量为基点的开发商提供财政奖励。若有合理的安排,制药公司大可不必费力推动产品的使用。或许它们将无意于再开展任何产品推广活动。产品的使用问题将与公共政策的制定者、采购商和国家卫生系统协商而定。”

Bergström呼吁制定一项“全球契约”,类似于联合国千年发展目标7所规定的良好管理和可持续发展规划所使用的方法。这一协定“可侧重于以协商方式逐步推广使用——并以负责的方式营销和使用——新型药剂”。

“全球契约将需要制药业以及各国政府、执业医生和药剂师齐心协力,共同保护我们的子孙后代所需要的新药物,” Bergström说。“仅凭单一的工具解决不了问题。我们真正需要做的是,综合各种奖励措施,克服通往成功道路上的种种困难。”

在今年4月7日世界卫生日之际,世界卫生组织将致力于提高人们对抗菌素耐药性问题的认识。欲知更多信息,请访问世界卫生日网站: http://www.who.int/world-health-day/zh/index.html

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