Subnavigation

• مجلة منظمة الصحة العالمية
• الأعداد السابقة
• معلومات للمساهمين
• أعضاء هيئة التحرير
• كيف تطلب أعداد من النشرة
• لمحة عن مجلة منظمة الصحة العالمية للصحة العمومية
• بيان عن المسؤولية

تأثير كوتريموكسازول على الوفيات في البالغين المصابين بفيروس العوز المناعي البشري على العلاج المضاد للفيروسات: استعراض منهجي وتحليل تلوي

Amitabh B Suthar ^a, Reuben Granich ^b, Jonathan Mermin ^c & Annelies Van Rie ^a

a. Department of Epidemiology, University of North Carolina, Chapel Hill, United States of America (USA).
b. Department of HIV/AIDS, World Health Organization, avenue Appia 20, 1211 Geneva 27, Switzerland.
c. Division of HIV/AIDS Prevention, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA.

Correspondence to Reuben Granich (e-mail: granichr@who.int).

(Submitted: 11 July 2011 – Accepted: 15 September 2011 – Published online: 24 October 2011.)

Bulletin of the World Health Organization 2012;90:128-138C. doi: 10.2471/BLT.11.093260

المقدمة

في العام 2010، ومن بين 34 مليون مصابٍ بعدوى فيروس العوز المناعي البشري، حدثت 1.8 مليون حالة وفاة،1 كان منها 1.2 مليون حالة بين الأفارقة المُصابين بهذه العدوى والبالغ عددهم 22.9 مليون.1 لقد حوّل العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) عدوى فيروس العوز المناعي البشري إلى حالةٍ مُزمِنةٍ يُمكِن تدبيرها، حيث توصي منظمة الصحة العالمية حالياً بهذا العلاج لمن تعداد اللمفاويات التائية CD4+ لديهم ≤ 350 خلية/ميكرو لتر.2 وفي عام 2010، كان 42% من الأشخاص المُحتاجين للعلاج، والبالغ عددهم 9 ملايين على مستوى العالم، يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.3 ولسوء الحظ، كان المرضى في البلدان مُنخفضة الدخل يشرعون بتلقي هذا العلاج عند مستوى تعدادٍ للخلايا CD4 أخفض مما في البلدان مُرتفعة الدخل: في عام 2006، ذُكِر أن وسيط التعداد كان 108 خلايا/ميكرو لتر في البلدان منخفضة الدخل و234 خلية/ميكرو لتر في البلدان مُرتفعة الدخل.4 علاوةً على ذلك، فبعد الضبط بالنسبة للعوز المناعي عند قيمة خط الأساس، كان معدل الوفيات خلال الأشهر الأولى من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية أعلى في البلدان منخفضة الدخل منها في البلدان مُرتفعة الدخل.4،5 سُجلت المعدلات المُرتفعة للوفيات الحاصلة في وقتٍ باكرٍ من تلقي العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في أفريقيا6 وبلدان الكاريبي7 وأمريكا اللاتينية7 وجنوب شرق آسيا.8،9 ونتيجةً لذلك، فمن المطلوب القيام بتدخلات إضافية لتقليل الوفيات الباكرة في أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في البلدان مُنخفضة الدخل ومتوسطته.

يحتوي الكوتريموكسازول على مضادَّيْن حيويّيْن: السلفاميثوكسازول والتريميثوبريم، وهو يقدم تغطيةً جيدةً ضد الجراثيم إيجابية الغرام (كالعقديات الرئوية) وسلبية الغرام (مثل الإِشريكية القولونِية والسلْمونيلَة غير التيفية) والأوالي (مثل مُتَمَاثِلَة البَوائِغ البَديعَة والمُقَوسَة الغُونْدِية والمُتَصَورَة المِنْجَلِية) والفطور (مثل المُتَكَيسَةُ الرئَوِية الجيروفيسية). انقضت فترة امتياز براءة اختراع الكوتريموكسازول وتبلغ التكلفة السنوية للعلاج اليومي بهذا الدواء حالياً نحو 7 دولارات أمريكية.10 وفي البلدان مُرتفعة الدخل، يُستَخدَم الكوتريموكسازول عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري كوقايةٍ كيميائيةٍ من الالتهاب الرئوي بالمُتكيسات الرئوية الجيروفيسية ومن العدوى بالمُقَوسات الغوندية.11 وَوَجدت التجارب المُستَخدِمة لعينات عشوائية والمُتضمنة لأفارقة لا يتلقون العلاج المضاد للفيروس القهقري (ART) أن الكوتريموكسازول قد حسن البُقيا عبر تقليله من اختطار الملاريا والالتهاب الرئوي والإنتان وداء مُتَمَاثِلاتِ البَوائِغ والتهاب الدماغ بالمُقَوسات الغوندية والهزال وساركومة كابوزي.12-14 إلا أنّ تجربة سنغالية، قامت باستخدام نصف الجرعة المُوصى بها عند البالغين من الكوتريموكسازول، أوردت عدم وجود أي منفعةٍ مُنعكِسةٍ على معدل الوفيات عند البالغين غير الخاضعين للعلاج المضاد للفيروس القهقري (ART).15 كما أظهرت دراسةٌ مُجراةٌ في أوغندة أن علاج البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري بالكوتريموكسازول وبالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية قد أنقص من الوفيات عند أطفالهم غير المُصابين بالعدوى وقد قلل كذلك من عدد اليتامى.16

وفي الأوضاع التي تكون فيها البنية التحتية للرعاية الصحية قاصرةً، توصي منظمة الصحة العالمية بتقديم الكوتريموكسازول للبالغين المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري في أي من المراحل السريرية الثانية أو الثالثة أو الرابعة وفقاً لمنظمة الصحة العالمية.17 بيد أنها توصي بعلاج جميع البالغين المُصابين بالعدوى إذا كان معدل انتشار عدوى فيروس العوز المناعي البشري مُرتفعاً لأن الكوتريموكسازول يقلل من المراضة بغض النظر عن المرحلة السريرية للمرض أو عن تعداد الخلايا CD4 ولأن ذلك يسهل من انتشار الكوتريموكسازول.17

تتضمن الأسباب الشائعة للوفيات عند البالغين الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية في البلدان مُنخفضة الدخل ومتوسطته كُلاً من الإنتان والسل والتهاب السحايا بالمُسْتَخْفِيَات المورِمَة والتهاب الدماغ بالمُقوسات الغوندية والالتهاب الرئوي بالمُتكيسات الرئوية الجيروفيسية وساركومة كابوزي والإسهال المُزمِن.6،18-20 واستناداً إلى نتائج التجارب السابقة،12،14 قد يُخَفض الكوتريموكسازول كلاً من الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري، وذلك بغض النظر عن حالة العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. لقد كان هدفُ هذه الدراسة إجراء مراجعة منهجية لتأثير الكوتريموكسازول على الوفيات والمراضة عند الأشخاص الذين كانت أعمارهم 13 عاماً أو أكثر والذين كانوا يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لمُعالجة إصابتهم بفيروس العوز المناعي البشري.

الطرائق

أُجريت المراجعة المنهجية وفقاً للدلائل الإرشادية للبنود المُفَضل إدراجها في التقارير عند إجراء المراجعات المنهجية والتحاليل التلوية.21 تم البحث بشكلٍ منهجي في قواعد مُعطيات PubMed وEmbase في كانون الأول/ديسمبر عام 2010 عن التجارب المعشّاة ذات الشاهد والدراسات الأترابية الاستباقية والاسترجاعية والتي تناولت أثر الكوتريموكسازول المُتناول يومياً على الأشخاص المُصابين بفيروس العوز المناعي البشري الذين تبلغ أعمارهم 13 عاماً فأكثر ممن كانوا يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. تم تصميم استراتيجيات البحث (الجدول 1، مُتاح على: http://www.who.int/bulletin/volumes/90/2/11-093260) من قبل أخصائي في المكتبات ولم يكن هنالك أية قيود على اللغة أو المادة المنشورة أو التاريخ. كان الموتُ هو الحصيلة الأولية الأكثر أهميةً. أما الحصائل الثانوية فقد كانت الاستشفاء، والحوادث الطارئة المُرادفة للمرحلتين السريريتين الثالثة والرابعة من مرض فيروس العوز المناعي البشري، وحوادث الملاريا الطارئة، والحوادث الضائرة التي تؤدي إلى الدخول إلى المشفى أو إلى إيقاف الكوتريموكسازول. جرى البحث في سجل Cochrane المركزي للتجارب المضبوطة بالشاهد وفي سجل الترقيم العالمي للتجارب المعيارية المعشّاة ذات الشاهد باستخدام مُصطلحَي "الكوتريموكسازول" و "العلاج المضاد للفيروسات القهقرية".

• الجدول 1. استراتيجيات البحث عن البحوث العلمية المنشورة المُتناوِلة لأثر الكوتريموكسازول على المراضة والوفيات عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية
  html, 8kb

تمت مراجعة مُلَخصات جميع المنشورات المُستَعرَفة من قبل اثنَين من المُؤَلفين بشكلٍ مُستقل (ABS وAVR). تم بعد ذلك إخضاع النصوص الكاملة للمقالات المُختارة من قبل أحد المُراجعَين أو كلَيهما لمعايير الاشتمال ثم اشتُمِلت المقالات المُستَوفية لهذه المعايير في المراجعة (الشكل 1، مُتاح على: http://www.who.int/bulletin/volumes/90/2/11-093260). أُخِذت بالاعتبار أيضاً مراجع كل المقالات التي استوفت معايير الاشتمال ليتم تضمينها في المراجعة المنهجية.

الشكل 1. مُخطط تدفق اختيار المقالات من أجل مراجعة منهجية لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية

استُنبِطت المُعطيات من المقالات المُشتَمَلة في المراجعة باستخدام لوحة جدولية معيّرة. وتضمنت المعلومات المجموعة اسم المُؤَلف الأول للمقالة وسنة النشر وطرائق الدراسة وتصميمها وجمهرة الدراسة وتدخل الدراسة والتدخل الشاهد ومدة المُتابعة ومعايير الاشتمال والاستبعاد والحصائل الأولية والثانوية وحالات التخلف عن المُتابعة.

وَوفقاً لتوصيات مؤسسة كوكرين (Cochrane)،22 تم استخدام مقياس تقييم الجودة لنيوكاسل أوتاوا (Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale) من أجل تحديد التحيز في الدراسات الأترابية.23 صنف المقياس الدراسات بين 0 و9 باستخدام ثمانية معايير تغطي ثلاثة مصادر للتحيز: التحيز في الاختيار والعوامل المُربِكة وتحيز القياس. يُعطى لكل معيار نقطةٌ واحدةٌ ما عدا التحيز في العوامل المُربِكة، والتي تستحق إعطاءها نُقطتَين. قُيم التحيز في الاختيار باستخدام أربعة معايير: (1) أترابية المرضى الذين يأخذون الكوتريموكسازول والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية كانت مُمَثلةً للبالغين الذين يأخذون هذه العلاجات في المُجتمع الذي اشتُقت منه هذه الأترابية؛ و(2) الأترابية التي تتلقى العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لوحده كانت مُمَثلةً للأترابية الخاضعة للعلاج بالكوتريموكسازول وللعلاج المضاد للفيروسات القهقرية؛ و(3) تم التحقق من استخدام الكوتريموكسازول؛ و(4) مُعظم المُشاركين في الدراسة كان معروفاً حدوث أعراضٍ لديهم (أي لديهم مرض بالمرحلة السريرية الأولى أو الثانية بحسب منظمة الصحة العالمية) عند خط الأساس للدراسة. تم تقييم التحيز في القياس باستخدام ثلاثة معايير: (1) توثيق مصدوقية جميع الوفيات؛ و(2) مُتابعة كافية لتحري الأثر الوقائي للكوتريموكسازول على الوفيات (أي وسيط فترة المُتابعة أو مُتوسطها يبلغ 3 أشهر على الأقل)، و(3) ≤20% من المُشاركين بالدراسة فُقِدوا خلال المُتابعة. أشارت النقطة إذا كانت بين 7 و9 إلى جودةٍ منهجيةٍ، ودلت النقطة إذا كانت بين 4 و6 إلى جودة متوسطة، وأشارت النقطة إذا كانت بين 0 و 3 إلى جودة مُنخفضة.

وَوفقاً لتوصيات مؤسسة كوكرين (Cochrane)،22 تم استخدام مقياس تقييم الجودة لنيوكاسل أوتاوا (Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale) من أجل تحديد التحيز في الدراسات الأترابية.23 صنف المقياس الدراسات بين 0 و9 باستخدام ثمانية معايير تغطي ثلاثة مصادر للتحيز: التحيز في الاختيار والعوامل المُربِكة وتحيز القياس. يُعطى لكل معيار نقطةٌ واحدةٌ ما عدا التحيز في العوامل المُربِكة، والتي تستحق إعطاءها نُقطتَين. قُيم التحيز في الاختيار باستخدام أربعة معايير: (1) أترابية المرضى الذين يأخذون الكوتريموكسازول والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية كانت مُمَثلةً للبالغين الذين يأخذون هذه العلاجات في المُجتمع الذي اشتُقت منه هذه الأترابية؛ و(2) الأترابية التي تتلقى العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لوحده كانت مُمَثلةً للأترابية الخاضعة للعلاج بالكوتريموكسازول وللعلاج المضاد للفيروسات القهقرية؛ و(3) تم التحقق من استخدام الكوتريموكسازول؛ و(4) مُعظم المُشاركين في الدراسة كان معروفاً حدوث أعراضٍ لديهم (أي لديهم مرض بالمرحلة السريرية الأولى أو الثانية بحسب منظمة الصحة العالمية) عند خط الأساس للدراسة. تم تقييم التحيز في القياس باستخدام ثلاثة معايير: (1) توثيق مصدوقية جميع الوفيات؛ و(2) مُتابعة كافية لتحري الأثر الوقائي للكوتريموكسازول على الوفيات (أي وسيط فترة المُتابعة أو مُتوسطها يبلغ 3 أشهر على الأقل)، و(3) ≤20% من المُشاركين بالدراسة فُقِدوا خلال المُتابعة. أشارت النقطة إذا كانت بين 7 و9 إلى جودةٍ منهجيةٍ، ودلت النقطة إذا كانت بين 4 و6 إلى جودة متوسطة، وأشارت النقطة إذا كانت بين 0 و 3 إلى جودة مُنخفضة.

ونظراً لأن كُلاً من اختبارَي خي مربع χ² وتو (tau) الإحصائيين المُستخدمَين لقياس تغايرية مقدار أثر علاجٍ ما بين دراساتٍ مُختلفةٍ يتوقفان على معرفة عدد الحوادث في كل فرع للدراسة، ومع عدم توفر هذه المعلومات في جميع الدراسات التي تفي بمعايير الاشتمال، فقد استُخدِم إحصائية I2، والتي تُحسب عملياً بطرح عدد درجات الحرية من الرقم الإحصائي Q ثم يُقَسم الناتج على الرقم الإحصائي Q.25 وتشير قيم I2 الأقل من 25% إلى تغايرية مُنخفضة، والقيم القريبة من 50% تشير إلى تغايرية مُتوسطة والقيم الأعلى من 75% تشير إلى تغايرية مُرتفعة.26 وعندما تكون قيم I2 ≥25% يكون مُفَضلاً استخدام نموذج إحصائي للآثار العشوائية.27

ولأنّ قيم Iالمحصول عليها من الدراسات المُشتَمَلَة في هذا التحليل أكبر من 25%، فقد استُخدِم نموذج للآثار العشوائية لاستنتاج تقديرٍ مُجمَل لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات. فمن خلال استخدام تحليلٍ للحساسية، تم تقصي الأسباب المُحتَمَلَة للتغايرية المُلاحَظة، والتي تتضمن مدة المُتابعة والنسبة المئوية للمُشاركين الذين كان لديهم مرض في المرحلة 3 أو 4 وفقاً لمُنظمة الصحة العالمية عند خط الأساس. ولسوء الحظ، لا يُمكن اُشتمال الحمل الفيروسي عند خط الأساس ولا تعداد خط الأساس للخلايا CD4 في تحليل الحساسية لأنه لم تُجمَع المُعطيات عن الحمل الفيروسي عند خط الأساس في مُعظم الدراسات كما لم تُجمع مُعطياتٌ عن قيمة خط الأساس الوسيطية أو المُتوسطة لتعداد الخلايا CD4 إلا في أربع من الدراسات السبع المُنتَخَبة التي تورِد مُعطياتٍ عن الحصيلة الأولية. أُجرِيت كل التحاليل باستخدام الإصدار العاشر من برنامج ستاتا Stata (StataCorp. LP, College Station, United States of America).

النتائج

إن المعلومات التفصيلية للمُشاركين في الدراسات ولتصاميم الدراسات والتي ورد وصفها في المقالات التسع المُشتمَلَة في المراجعة المنهجية يعرضها الجدولان 2 و3، على الترتيب. ومن المقالات التسع، سبعٌ أوردت تقديراتٍ لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات،28-34 بينما أوردت ثلاثٌ تقديراتٍ للأثر على المراضة.28،35،36 وأوردت دراستان مُعطياتٍ عن الأثر الوقائي من الملاريا.28،36 وأشار تقييم التحيز في المقالات المنشورة إلى أن ثلاث دراساتٍ28-30 كانت ذات جودة منهجية عالية، بينما كان للمقالات الست الأخرى31-36 جودة منهجية مُتوسطة (الجدول 4، مُتوفر على: http://www.who.int/bulletin/volumes/90/2/11-093260). إضافةً لذلك، استُعرِفت تجربةٌ واحدةٌ كانت جاريةً وقت إجراء هذه المراجعة تتحرى وقت وجوب إيقاف الكوتريموكسازول في أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.37 تشتمل هذه الدراسة على 2000 شخص في أوغندة، وهي تجربة معشّاة مُزدوجة التعمية ذات شاهدٍ غُفل غير دونية randomized, double-blind, placebo-controlled non-inferiority، وهدفها اختبار فرضية أن إيقاف الكوتريموكسازول عند البالغين الموضوعين على العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لن يزيد من المراضة والوفيات وأنه سوف يُنقِص من الآثار الضائرة الدموية. يُتوقع صدور نتائج هذه الدراسة في عام 2014.

• الجدول2 المُشاركون في الدراسات المُشتمَلة في المراجعة المنهجية لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية
  html, 9kb
• الجدول3. الدراسات المُشتملة في المراجعة المنهجية لأثر الكوتريموكسازولعى الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية
  html, 13kb
• الجدول4 نقاط مقياس نيوكاسل أوتاوا لتقييم الجودة من أجل التحيز في الدراسات المُشتملة في المراجعة المنهجية لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية
  html, 8kb

أثر الكوتريموكسازول على الوفيات الوارد في المقالات السبع في التحليل التلوي مُوَضحٌ في الشكل 2. كانت قيمة الاحتمالية P لاختبارَيْ بيغ وإيغر للتحيز في المقالات المنشورة في الدراسات تُعادل 0.29 و0.49، على التوالي، ما يفترض عدم وجود تحيز في البحوث العلمية المنشورة. التقدير المُجمَل لأثر الكوتريموكسازول على معدل وقوع الوفاة والمُستنتج باستخدام نموذج للآثار العشوائية كان يُعادل 0.42 (مجال الموثوقية 95%: 0.29-0.61). ازدادت البُقيا لدى مُتابعة الكوتريموكسازول عند البدء بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية،29،33-35 أو لدى بدء العلاج بالكوتريموكسازول في نفس وقت بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية29،34 أو عند البدء بالكوتريموكسازول عندما يكون المريض مُستقراً على العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.28،30

الشكل 2. خطيطة الغابة للدراسة وتقديرات الأثر المُجمل لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات والمراضة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية .

كانت القيمة الإحصائية Q وقيمة I2 للدراسات السبع التي تورِد مُعطياتٍ عن الحصيلة الأولية 102.3 و93.2%، على التوالي، ما يشير بالتالي إلى تغايريةٍ مُرتفعةٍ.26 وأشار تحليلٌ للحساسية قام بتقييم أثر عدد سنوات المُتابعة الوسيطي أو المُتوسط إلى أن طول مدة الدراسة لم يُفَسّر التغايرية (القيمة الاحتمالية P=0.85). كما اكتُشِف أن النسبة المئوية للمُشاركين المُصابين بعدوى أعراضية لفيروس العوز المناعي البشري (أي مرض في المرحلة 3 أو 4 بحسب مُنظمة الصحة العالمية) عند خط الأساس لم تُقَدم أي تفسير من خلال تحليل الحساسية (القيمة الاحتمالية P=0.91).

وفيما يتعلق بأثر الكوتريموكسازول على المراضة، أورد فريق Walker أنه قد نتج عن استخدام الكوتريموكسازول انخفاضٌ في أرجحية الملاريا (نسبة الأرجحية: 0.74؛ مجال الموثوقية 95%: 0.63- 0.88).28 وقد بقي هذا الأثر خلال فترة مُتابعةٍ بلغت 5 سنوات. إضافةً لذلك، فقد أورد Walker وزملاؤه أيضاً أن الكوتريموكسازول قد أنقص من أرجحية حدوث حوادث لمرض في المرحلة السريرية 3 أو 4 بحسب مُنظمة الصحة العالمية جديد أو ناكس (نسبة الأرجحية: 0.85؛ مجال الموثوقية 95%: 0.74- 0.98)،28 بينما أورد فريق Miiro نزعةً نحو انخفاض المراضة الناجمة عن أي من الأسباب (الاختطار النسبي: 0.66؛ مجال الموثوقية 95%: 0.41- 1.06)، رغم أنه لم يتم تحديد المراضة الناجمة عن أي من الأسباب.35 وجدت تجربةٌ مُستَعرَفةٌ في أثناء استعراض مراجع الدراسات المُستَوفية لمعايير الاشتمال أن اختطارا الملاريا (الاختطار النسبي: 0.04؛ مجال الموثوقية 95%: 0.01-0.17) والإسهال (الاختطار النسبي: 0.56؛ مجال الموثوقية: 0.43- 0.77) كانا أخفض عند الأوغنديين الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية والذين اختيروا عشوائياً للعلاج بالكوتريموكسازول مما هما عليه عند أولئك الذين لم يتناولوا الكوتريموكسازول.36 تلقى المرضى العلاج المضاد للفيروسات القهقرية مدةً تبلغ 3.7 سنوات بالمُتوسط، وكان تعداد الخلايا CD4 الوسيط لديهم 489 خلية/ميكرو لتر وكان الحمل الفيروسي لدى 94% منهم أقل من 400 نسخة رنا/مل.

قدمت دراستان تفاصيل عن الحوادث الضائرة المُرتبطة بالكوتريموكسازول. أورد فريق Walker 22 حدثاً ضائراً خطيراً مُرتبِطاً بالكوتريموكسازول خلال 8128 شخص-سنوات من العلاج: كلها كانت إما حوادث ضائرة دموية أو طفح أو فرط تحسس.28 وأورد فريق Lowrance أن 10 من 574 مريضاً خاضعين للعلاج بالكوتريموكسازول قد أوقفوا مُعالجتهم خلال 6 أشهر من المُتابعة لكن لم يُذكر ما إذا كانت السمية المُتعلقة بالكوتريموكسازول هي السبب في ذلك.30

نظراً لأن اثنتَين فقط من الدراسات الثماني قد تابعت المُشاركين فيهما مدةً تزيد وسطياً عن 13 شهراً، فإنه من الصعب تقدير ما إذا كان الأثر النافع للكوتريموكسازول على البُقيا قد تضاءل بعد استنشاء المناعة المُحدَث بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. إلا أنّ Walker وزملاؤه حللوا أثر مدة فترة تشارُك الكوتريموكسازول مع العلاج المضاد للفيروسات القهقرية،28 ووجدوا أن الكوتريموكسازول كان مُرتبطاً بانخفاضٍ كبير في أرجحية الوفاة بين الأسبوعَين الأول والثاني عشر من تقديم الكوتريموكسازول مُشرَكاً مع العلاج المضاد للفيروس القهقري (نسبة الأرجحية: 0.41؛ مجال الموثوقية 95%: 0.27- 0.65) وأن هذا الانخفاض قد استدام بين الأسبوعَين 12 و72 (نسبة الأرجحية: 0,56؛ مجال الموثوقية 95%: 0.37- 0.86) لكنه أصبح غير واضحٍ بعد الأسبوع 72 (نسبة الأرجحية: 0.96؛ مجال الموثوقية 95%: 0.63- 1.45). لم يكن هنالك دليلٌ على وجود تباين في هذا الأثر ناتجٍ عن تعداد حديث للخلايا CD4.

كان صعباً أيضاً تحديدُ ما إذا كان الأثر النافع للكوتريموكسازول على البُقيا مُتأثراً بتعداد خط الأساس للخلايا CD4 وذلك لأنه في ست من الدراسات بدأ المُشاركون العلاجَ المضاد للفيروسات القهقرية عندما كان تعداد الخلايا CD4 لديهم أقل من 200 خلية/ميكرو لتر. بيد أنّ مجموعة هوفمان ذكرت أن الانخفاض في مخاطر الوفاة كان كبيراً عند الأشخاص ذوي تعداد خط الأساس للخلايا CD4 الأقل من 200 خلية/ميكرو لتر (نسبة الأرجحية: 0.64؛ مجال الموثوقية 95%: 0.56- 0.72) وعند أولئك الذين يتراوح تعداد خط الأساس لديهم بين 200 و350 خلية/ميكرو لتر (نسبة الأرجحية: 0,62؛ مجال الموثوقية 95%: 0.41- 0.94) لكنه لم يكن مُعتَداً به عند ذوي التعداد الأكبر من 350 خلية/ميكرو لتر كقيمة خط أساس (نسبة الأرجحية: 0.80؛ مجال الموثوقية 95%: 0.38- 1.70).29

المناقشة

تشير هذه المراجعة المنهجية إلى ما قام به الكوتريموكسازول من تقليلٍ للوفيات لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 13 عاماً أو أكثر والذين كانوا يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. كان التقدير المُجمل لأثر الكوتريموكسازول على معدل وقوع الوفيات 0.42 (مجال الموثوقية 95%: 0.29- 0.61). ورغم أنه لم يكن هنالك دليلٌ على التحيز في الأبحاث المنشورة في الدراسات المُشتَمَلة في المراجعة، فقد كانت هنالك تغايريةٌ مُعتَد بها في الموجودات: قيمة I2: 93.2%. ولسوء الحظ، لا يُمكن إجراء سوى تحليل حساسيةٍ محدود نتيجة الاختلافات في المُتغيرات المُسَجلة في الدراسات المُختلفة. ومع ذلك، فقد أظهر تحليل الحساسية أن التغايرية لم تفسرها العدوى الأعراضية لفيروس العوز المناعي البشري (أي مرض في المرحلة 3 أو 4 بحسب منظمة الصحة العالمية) ولا مدة فترة المُتابعة.

الكوتريموكسازول آمنٌ وجيد التحمل ومُتوفر على نطاق واسع، ويتميز برخص ثمنه. ورغم أنه يُمكن للكوتريموكسازول أن يُساعد في إنقاص المعدل المُرتفع للوفيات الباكرة عند البالغين المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية في البلدان مُنخفضة الدخل ومتوسطته، إلا أن نطاق استعماله ليس واسعاً. ترافقت الزيادة البطيئة في طلب الكوتريموكسازول مع تأخيراتٍ في انتشار التوصيات التي تحض على استعماله (سواء في الدلائل الإرشادية الخاصة به أو في تلك المُدمَجة في الدلائل الإرشادية للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية)، ومع مشاكل في توفير الدواء والتزوّد به، ومع ضعف في البنية التحتية للرعاية الصحية اللازمة لتدبير المرضى قبل إخضاعهم للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية ومع أنظمةٍ غير كافيةٍ للمُراقبة والتقييم.30 وإضافةً إلى حل هذه المُعضِلات، يُمكن أيضاً زيادة عدد البالغين الآخذين للكوتريموكسازول عبر زيادة الوعي بفوائده ومن خلال استخدام مُؤَشراتٍ لمُراقبة طلبه على المُستوى العالمي وعلى مستوى برامج المُعالجة الفردية.38 علاوةً على ذلك، يُمكن أن تُقدم برامج المُعالجة أيضاً تنبؤاتٍ بالطلب السنوي المُستقبلي على الكوتريموكسازول عبر استخدام المُعطيات المحلية عن عدد الأشخاص الذين يأخذون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية حالياً أو عن عدد أولئك الذين يُتوَقع أن يبدؤوا بأخذه.30

وضعت مُؤخراً منظمة الصحة العالمية مع برنامج الأمم المتحدة المشترك لفيروس العوز المناعي البشري/مُتلازمة عوز المناعة المُكتَسَب، كجزءٍ من مُبادرة المُعالجة 2.0، 39 في الأولوية كُلاً من استعراف ومُتابعة ورعاية الأشخاص الذين هم في مرحلةٍ أبكر من مساق عدوى فيروس العوز المناعي البشري كطريقةٍ لتحسين الحصائل السريرية والبرامجية. في الواقع، كان لتطبيق العلاج المضاد للفيروسات القهقرية بشكلٍ أبكر من خلال الدلائل الإرشادية الموجودة مُسبقاً أثرٌ مُعتَد به: ففي جنوب أفريقيا، انخفضت الوفيات خلال السنة الأولى من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من 8.9 إلى 5.6% عند زيادة وسيط تعداد الخلايا CD4 وقت بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من 68 إلى 113 خلية/ميكرو لتر.40 إن توسيع تغطية اختبارات فيروس العوز المناعي البشري هي واحدةٌ من الطرق التي تُسهل الوصول الأبكر إلى العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. وبالنسبة للأوبئة المُتعممة (أي عندما يكون مُعدل انتشار عدوى فيروس العوز المناعي البشري السابقة للولادة أعلى من 1%)، توصي مُنظمة الصحة العالمية بإجراء اختبارات فيروس العوز المناعي البشري ابتداءً بمُقَدمي الرعاية الصحية في كل المرافق الصحية،41 خصوصاً عند المرضى المُصابين بالسل.42 وهنالك دليلٌ حديثٌ يوحي بأنه يمكن للاختبار مجتمعي المُرتكِز أن يقود إلى استعراف الأشخاص بشكلٍ أبكر في مساق عدوى فيروس العوز المناعي البشري43 وأنه يزيد من معرفة حالة فيروس العوز المناعي البشري أكثر بمقدار أربعة أضعاف نسبةً إلى الاختبار المُرتكز إلى المرفق الصحي.44 سيتوقف أيضاً تقليل الوفيات والتكاليف ومُعدل العداوى الجديدة بشكلٍ حاسمٍ على المُحافظة على روابط جيدة مع المُراقبة الشخصية والعناية بالأشخاص قبل أن يتلقوا العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وعلى زيادة مُعدل الاحتفاظ إلى الحد الأعلى وعلى البدء بالعلاج المضاد للفيروسات القهقرية بأبكر وقتٍ تسمح به الدلائل الإرشادية الوطنية. ستساعد هذه الأفعال في تحقيق مرامي التنمية الألفية الجديدة فيما يتعلق بفيروس العوز المناعي البشري.45 إنما، ولسوء الحظ، يفتقر للرعاية بين التشخيص وبدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ما يزيد على 50% من الأشخاص المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري في الوقت الراهن.46-49 ويمكن أن يساعد تقديم الكوتريموكسازول المجاني في زيادة معدل الاحتفاظ،50 وفي إعطاء فرصةٍ لتقييم امتثال الشخص للمُعالجة قبل بدء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية51 وفي تحسين البُقيا عند أولئك غير الموضوعين على العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.52 يُمكِن أن تُدعَم الجهود الرامية إلى تقليل الوفيات المُبَكرة عند الأشخاص المُصابين بفيروس العوز المناعي البشري وإلى زيادة مُعدلات الاحتفاظ في برامج المُعالجة عبر تنفيذ عملية كشفٍ مُكَثف لحالات السل لدى كل زيارة رعايةٍ صحيةٍ وعبر تقديم الإيزونيازيد مجاناً لأولئك المُصابين بالسل الذين ليس لديهم سعالٌ أو عرقٌ ليلي أو فقدان وزن أو حمى.53

بالنسبة للأوضاع التي تكون فيها البنية التحتية للرعاية الصحية محدودةً، توصي منظمة الصحة العالمية بإيقاف الكوتريموكسازول عند البالغين الذين يُبدون امتثالاً للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية، والذين لديهم وصولٌ آمنٌ إلى العلاج والذين لم يُصابوا خلال عامٍ واحدٍ على الأقل بحادثٍ جديد لمرضٍ من المرحلة 2 أو 3 أو 4 بحسب منظمة الصحة العالمية.17 تشير المُعطيات التي تقدمها الدراسة الوحيدة التي أوردت الأثر المُقَدّر للكوتريموكسازول على الوفيات بعد عامٍ من العلاج المُشترك مع العلاج المضاد للفيروسات القهقرية إلى أنه لم يكن هنالك أي تراجعٍ في الوفيات بعد 72 أسبوعاً من العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.28 وبالنسبة للأوضاع التي تكون فيها البنية التحتية للرعاية الصحية جيدةً، توصي منظمة الصحة العالمية بإيقاف الكوتريموكسازول عند البالغين الذين تلقوا العلاج المضاد للفيروسات القهقرية مدة 6 أشهر على الأقل ولديهم تعداد خلايا CD4 أعلى من 350 خلية/ميكرو لتر.17 افترضت الدراسة الوحيدة التي قدمت تقديراً لأثر الكوتريموكسازول على الوفيات عند البالغين الخاضعين للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية مع تعداد خط أساس للخلايا CD4 لديهم يفوق 350 خلية/ميكرو لتر عدم وجود أي تأثيرٍ للكوتريموكسازول.29

ما يسوء هذه المراجعة المنهجية أن فترة المُتابعة في مُعظم الدراسات المُشتملة كانت قصيرةً، وأن هذه الدراسات لم تشتمل تقديراتٍ حول أثر الكوتريموكسازول عند البالغين الذين لديهم تعداد خط أساس مُرتفعٌ للخلايا CD4. علاوةً على ذلك، لم تُستعرف سوى تجربةٌ واحدةٌ مُستخدِمةٌ لعيناتٍ عشوائية. ورغم أن مُعظم الدراسات قد حاولت جاهدةً أن تضبط التحيز، فالدراسات الأترابية الاستباقية والاسترجاعية مُعَرّضةٌ لعوامل مُربكةٍ غير مقيّسةٍ. وأيضاً، لم تقم أي من الدراسات بتقييم الامتثال للكوتريموكسازول وللعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. أخيراً، ونظراً لعدم ذكر سبب الوفاة في أي دراسةٍ، فإن الآليةَ الدقيقة لأثر الكوتريموكسازول النافع على البُقيا غير واضحةٍ.

ورغم أن المُعطيات المدروسة في هذه المراجعة كانت محدودةً، ورغم أننا ما زلنا في انتظار نتائج التجربة التي ما زالت جاريةً، فإن موجوداتنا تدعم التوصيات الحالية لمنظمة الصحة العالمية بأنه يتوجب زيادة استخدام الكوتريموكسازول عند الأشخاص المُصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري والذين سيشرعون بتلقي العلاج المضاد للفيروسات القهقرية أو الذين يتلقونه. ومن المطلوب إجراء بحثٍ آخر لتحديد الفترة المُثلى للمُعالجة بالكوتريموكسازول عند البالغين الذين يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية من أجل عدوى بفيروس العوز المناعي البشري لديهم.

---

الشكر والتقدير

إن Amitabh B Suthar مُنتسبة أيضاً إلى قسم فيروس العوز المناعي البشري/مُتلازمة عوز المناعة المُكتسب في منظمة الصحة العالمية.

تضارب المصالح:

لم يُصَرّح بأيٍّ منها.

المراجع

• UNAIDS report on the global AIDS epidemic. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2011. Available from: http://www.unaids.org/en/media/unaids/contentassets/documents/unaidspublication/2011/JC2216_WorldAIDSday_report_2011_en.pdf [accessed 8 December 2011].
• Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public health approach, 2010 revision. Geneva: World Health Organization Department of HIV/AIDS; 2010. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf. [accessed 15 September 2011].
• AIDS at 30: nations at the crossroads. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2011. Available from: http://www.unaids.org/unaids_resources/aidsat30/aids-at-30.pdf. [accessed 15 September 2011].
• Braitstein P, Brinkhof MW, Dabis F, Schechter M, Boulle A, Miotti P, et al., et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries. Lancet 2006; 367: 817-24 doi: 10.1016/S0140-6736(06)68337-2 pmid: 16530575.
• Keiser O, Orrell C, Egger M, Wood R, Brinkhof MWG, Furrer H, et al., et al. Public-health and individual approaches to antiretroviral therapy: township South Africa and Switzerland compared. PLoS Med 2008; 5: e148- doi: 10.1371/journal.pmed.0050148 pmid: 18613745.
• Lawn SD, Harries AD, Anglaret X, Myer L, Wood R. Early mortality among adults accessing antiretroviral treatment programmes in sub-Saharan Africa. AIDS 2008; 22: 1897-908 doi: 10.1097/QAD.0b013e32830007cd pmid: 18784453.
• Tuboi SH, Schechter M, McGowan CC, Cesar C, Krolewiecki A, Cahn P, et al., et al. Mortality during the first year of potent antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients in 7 sites throughout Latin America and the Caribbean. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 51: 615-23 doi: 10.1097/QAI.0b013e3181a44f0a pmid: 19430306.
• Chasombat S, McConnell MS, Siangphoe U, Yuktanont P, Jirawattanapisal T, Fox K, et al., et al. National expansion of antiretroviral treatment in Thailand, 2000-2007: program scale-up and patient outcomes. J Acquir Immune Defic Syndr 2009; 50: 506-12 doi: 10.1097/QAI.0b013e3181967602 pmid: 19223784.
• Ferradini L, Laureillard D, Prak N, Ngeth C, Fernandez M, Pinoges L, et al., et al. Positive outcomes of HAART at 24 months in HIV-infected patients in Cambodia. AIDS 2007; 21: 2293-301 doi: 10.1097/QAD.0b013e32828cc8b7 pmid: 18090277.
• International drug price indicator guide, 2009 edition. Arlington: Management Sciences for Health; 2009. Available from: http://erc.msh.org/dmpguide/pdf/DrugPriceGuide_2009_en.pdf [accessed 15 September 2011].
• Kaplan JE, Benson C, Holmes KH, Brooks JT, Pau A, Masur H. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009; 58: 1-207 pmid: 19357635.
• Anglaret X, Chene G, Attia A, Toure S, Lafont S, Combe P, et al., et al. Early chemoprophylaxis with trimethoprim-sulphamethoxazole for HIV-1-infected adults in Abidjan, Cote d'Ivoire: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 1463-8 doi: 10.1016/S0140-6736(98)07399-1 pmid: 10232311.
• Nunn AJ, Mwaba P, Chintu C, Mwinga A, Darbyshire JH, Zumla A. Role of co-trimoxazole prophylaxis in reducing mortality in HIV infected adults being treated for tuberculosis: randomised clinical trial. BMJ 2008; 337: a257- doi: 10.1136/bmj.a257 pmid: 18617486.
• Wiktor SZ, Sassan-Morokro M, Grant AD, Abouya L, Karon JM, Maurice C, et al., et al. Efficacy of trimethoprim-sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and mortality in HIV-1-infected patients with tuberculosis in Abidjan, Cote d'Ivoire: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 1469-75 doi: 10.1016/S0140-6736(99)03465-0 pmid: 10232312.
• Maynart M, Lievre L, Sow PS, Kony S, Gueye NF, Bassène E, et al., et al. Primary prevention with cotrimoxazole for HIV-1-infected adults: results of the pilot study in Dakar, Senegal. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 26: 130-6 doi: 10.1097/00042560-200102010-00004 pmid: 11242179.
• Mermin J, Were W, Ekwaru JP, Moore D, Downing R, Behumbisze P, et al., et al. Mortality in HIV-infected Ugandan adults receiving antiretroviral treatment and survival of their HIV-uninfected children: a prospective cohort study. Lancet 2008; 371: 752-9 doi: 10.1016/S0140-6736(08)60345-1 pmid: 18313504.
• Guidelines on co-trimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among children, adolescents and adults: recommendations for a public health approach. Geneva: World Health Organization Department of HIV/AIDS; 2006. Available from: http://www.who.int/entity/hiv/pub/guidelines/ctxguidelines.pdf [accessed 15 September 2011].
• Castelnuovo B, Manabe YC, Kiragga A, Kamya M, Easterbrook P, Kambugu A. Cause-specific mortality and the contribution of immune reconstitution inflammatory syndrome in the first 3 years after antiretroviral therapy initiation in an urban African cohort. Clin Infect Dis 2009; 49: 965-72 doi: 10.1086/605500 pmid: 19673615.
• Kumarasamy N, Venkatesh KK, Devaleenol B, Poongulali S, Zephthomi T, Pradeep A, et al., et al. Factors associated with mortality among HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy in southern India. Int J Infect Dis 2010; 14: e127-31 doi: 10.1016/j.ijid.2009.03.034 pmid: 19632872.
• Severe P, Leger P, Charles M, Noel F, Bonhomme G, Bois G, et al., et al. Antiretroviral therapy in a thousand patients with AIDS in Haiti. N Engl J Med 2005; 353: 2325-34 doi: 10.1056/NEJMoa051908 pmid: 16319381.
• Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JPA, et al., et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009; 6: e1000100- doi: 10.1371/journal.pmed.1000100 pmid: 19621070.
• Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, version 5.1.0 [updated March 2011]. London: The Cochrane Collaboration; 2011. Available from: http://www.cochrane-handbook.org/ [accessed 15 September 2011].
• The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute; 2010. Available from: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp [accessed 15 September 2011].
• Cooper H, Hedges L. The handbook of research synthesis. New York: Russell Sage Foundation; 1994.
• Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002; 21: 1539-58 doi: 10.1002/sim.1186 pmid: 12111919.
• Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003; 327: 557-60 doi: 10.1136/bmj.327.7414.557 pmid: 12958120.
• Hedges LV, Vevea JL. Fixed- and random-effects models in meta-analysis. Psychol Methods 1998; 3: 486-504 doi: 10.1037/1082-989X.3.4.486.
• Walker AS, Ford D, Gilks CF, Munderi P, Ssali F, Reid A, et al., et al. Daily co-trimoxazole prophylaxis in severely immunosuppressed HIV-infected adults in Africa started on combination antiretroviral therapy: an observational analysis of the DART cohort. Lancet 2010; 375: 1278-86 doi: 10.1016/S0140-6736(10)60057-8 pmid: 20347483.
• Hoffmann CJ, Fielding KL, Charalambous S, Innes C, Chaisson RE, Grant AD, et al., et al. Reducing mortality with cotrimoxazole preventive therapy at initiation of antiretroviral therapy in South Africa. AIDS 2010; 24: 1709-16 doi: 10.1097/QAD.0b013e32833ac6bc pmid: 20495439.
• Lowrance D, Makombe S, Harries A, Yu J, Aberle-Grasse J, Eiger O, et al., et al. Lower early mortality rates among patients receiving antiretroviral treatment at clinics offering cotrimoxazole prophylaxis in Malawi. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46: 56-61 pmid: 17972365.
• Madec Y, Laureillard D, Pinoges L, Fernandez M, Prak N, Ngeth C, et al., et al. Response to highly active antiretroviral therapy among severely immuno-compromised HIV-infected patients in Cambodia. AIDS 2007; 21: 351-9 doi: 10.1097/QAD.0b013e328012c54f pmid: 17255742.
• Fairall LR, Bachmann MO, Louwagie GM, van Vuuren C, Chikobvu P, Steyn D, et al., et al. Effectiveness of antiretroviral treatment in a South African program: a cohort study. Arch Intern Med 2008; 168: 86-93 doi: 10.1001/archinternmed.2007.10 pmid: 18195200.
• van Oosterhout JJ, Ndekha M, Moore E, Kumwenda JJ, Zijlstra EE, Manary M. The benefit of supplementary feeding for wasted Malawian adults initiating ART. AIDS Care 2010; 22: 737-42 doi: 10.1080/09540120903373581 pmid: 20467944.
• Alemu AW, Sebastián MS. Determinants of survival in adult HIV patients on antiretroviral therapy in Oromiyaa, Ethiopia. Glob Health Action 2010; 3: doi: 10.3402/gha.v3i0.5398 pmid: 21042435.
• Miiro G, Todd J, Mpendo J, Watera C, Munderi P, Nakubulwa S, et al., et al. Reduced morbidity and mortality in the first year after initiating highly active anti-retroviral therapy (HAART) among Ugandan adults. Trop Med Int Health 2009; 14: 556-63 doi: 10.1111/j.1365-3156.2009.02259.x pmid: 19320871.
• Campbell J, Moore D, Degerman R, et al. HIV-infected Ugandans on HAART with CD4-cell counts > 200 cells/mm3 who discontinue cotrimoxazole have increased risk of malaria and diarrhea. Proceedings of the: 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 8–11 February 2009, Montreal, Canada.
• Safety of discontinuing co-trimoxazole prophylaxis among Ugandan adults on antiretroviral therapy (ART). London: Current Controlled Trials Limited; 2011. Available from: http://www.controlled-trials.com/ISRCTN44723643/ [accessed 15 September 2011].
• Date AA, Vitoria M, Granich R, Banda M, Fox MY, Gilks C. Implementation of co-trimoxazole prophylaxis and isoniazid preventive therapy for people living with HIV. Bull World Health Organ 2010; 88: 253-9 doi: 10.2471/BLT.09.066522 pmid: 20431788.
• Hirnschall G, Schwartlander B. Treatment 2.0: catalysing the next phase of scale-up. Lancet 2011; 378: 209-11 doi: 10.1016/S0140-6736(11)60247-X pmid: 21353697.
• Cornell M, Grimsrud A, Fairall L, Fox MP, van Cutsem G, Giddy J, et al., et al. Temporal changes in programme outcomes among adult patients initiating antiretroviral therapy across South Africa, 2002-2007. AIDS 2010; 24: 2263-70 doi: 10.1097/QAD.0b013e32833d45c5 pmid: 20683318.
• Guidance on provider-initiated HIV testing and counselling in health facilities. Geneva: World Health Organization; 2007. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2007/9789241595568_eng.pdf [accessed 15 September 2011].
• Interim policy on collaborative TB/HIV activities. Geneva: World Health Organization Stop TB Department and Department of HIV/AIDS; 2004. Available from: http://whqlibdoc.who.int/hq/2004/who_htm_tb_2004.330.pdf [accessed 15 September 2011].
• Lugada E, Millar D, Haskew J, Grabowsky M, Garg N, Vestergaard M, et al., et al. Rapid implementation of an integrated large-scale HIV counseling and testing, malaria, and diarrhea prevention campaign in rural Kenya. PLoS ONE 2010; 5: e12435- doi: 10.1371/journal.pone.0012435 pmid: 20865049.
• Sweat M, Morin S, Celentano D, Mulawa M, Singh B, Mbwambo J, et al., et al. Community-based intervention to increase HIV testing and case detection in people aged 16-32 years in Tanzania, Zimbabwe, and Thailand (NIMH Project Accept, HPTN 043): a randomised study. Lancet Infect Dis 2011; 11: 525-32 doi: 10.1016/S1473-3099(11)70060-3 pmid: 21546309.
• The Millennium Development Goals report 2010. New York: United Nations; 2010. Available from: http://www.un.org/millenniumgoals/pdf/MDG%20Report%202010%20En%20r15%20-low%20res%2020100615%20-.pdf [accessed 15 September 2011].
• Ingle SM, May M, Uebel K, Timmerman V, Kotze E, Bachmann M, et al., et al. Outcomes in patients waiting for antiretroviral treatment in the Free State Province, South Africa: prospective linkage study. AIDS 2010; 24: 2717-25 doi: 10.1097/QAD.0b013e32833fb71f pmid: 20935554.
• Kranzer K, Zeinecker J, Ginsberg P, Orrell C, Kalawe NN, Lawn SD, et al., et al. Linkage to HIV care and antiretroviral therapy in Cape Town, South Africa. PLoS ONE 2010; 5: e13801- doi: 10.1371/journal.pone.0013801 pmid: 21072191.
• Tayler-Smith K, Zachariah R, Massaquoi M, Manzi M, Pasulani O, Van Den Akker T, et al., et al. Unacceptable attrition among WHO stages 1 and 2 patients in a hospital-based setting in rural Malawi: can we retain such patients within the general health system? Trans R Soc Trop Med Hyg 2010; 104: 313-9 doi: 10.1016/j.trstmh.2010.01.007 pmid: 20138323.
• Rosen S, Fox MP. Retention in HIV care between testing and treatment in Sub-Saharan Africa: a systematic review. PLoS Med 2011; 8: e1001056- doi: 10.1371/journal.pmed.1001056 pmid: 21811403.
• Kohler PK, Chung MH, McGrath CJ, Benki-Nugent SF, Thiga JW, John-Stewart GC. Implementation of free cotrimoxazole prophylaxis improves clinic retention among ART-ineligible clients in Kenya. AIDS 2011; 25: 1657-61 doi: 10.1097/QAD.0b013e32834957fd pmid: 21673562.
• Carlucci JG, Kamanga A, Sheneberger R, Shepherd BE, Jenkins CA, Spurrier J, et al., et al. Predictors of adherence to antiretroviral therapy in rural Zambia. J Acquir Immune Defic Syndr 2008; 47: 615-22 doi: 10.1097/QAI.0b013e318165dc25 pmid: 18209678.
• Grimwade K, Swingler G. Cotrimoxazole prophylaxis for opportunistic infections in adults with HIV. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003108- pmid: 12917946.
• Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. Geneva: World Health Organization, Department of HIV/AIDS & Stop TB Department; 2011. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241500708_eng.pdf [accessed 15 September 2011].