Les défis de l’introduction d’un vaccin antipaludique
Pour la première fois, un vaccin antipaludique est testé en vue de son introduction éventuelle dans les programmes de vaccination nationaux. Malcolm Molyneux, professeur émérite de l’École de Médecine tropicale de Liverpool, explique à Fiona Fleck pourquoi les gouvernements devront peut-être travailler dur pour convaincre les populations des avantages de ce produit.
Malcolm Molyneux suit les progrès de la lutte contre le paludisme, de même que l’innocuité et l’efficacité du nouveau vaccin contre le paludisme RTS,S. Formé à l’Université de Cambridge et au Bart’s Hospital de Londres (Royaume Uni de Grande-Bretagne et d’Irlande du Nord) et après plusieurs engagements au début de sa carrière de médecin, Malcolm Molyneux est parti travailler au Malawi en 1974 en tant que spécialiste gouvernemental basé au Queen Elizabeth Central Hospital à Blantyre (Malawi). En 1984, il est devenu maître de conférences, puis professeur, à l’École de Médecine tropicale de Liverpool (Liverpool School of Tropical Medicine), avant de retourner au Malawi en 1995, où il a principalement travaillé sur le paludisme, en s’intéressant plus spécialement au traitement des formes graves chez l’enfant. Malcolm Molyneux a dirigé la base à Blantyre du Malawi Liverpool Wellcome Trust Clinical Research Programme de 1995 à 2007 et continue de participer à son programme de recherche sur le paludisme. Il est membre de plusieurs comités d’examens des données d’essais internationaux et a présidé le Comité indépendant de surveillance des données pour le vaccin RTS,S ces 10 dernières années. Depuis 2015, il est professeur émérite de l’École de Liverpool.
Bulletin de l’Organisation mondiale de la Santé 2016;94:640-641. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.16.030916
Q: D’où est venu votre intérêt pour la recherche sur le paludisme?
Je suis né dans une zone impaludée de l’actuelle République démocratique du Congo, où mes parents étaient missionnaires. Je me rappelle avoir souffert fréquemment d’un bruit aigu dans mes oreilles quand j’étais enfant. J’ai réalisé plus tard que c’était un effet de la quinine qu’on me donnait en prévention des accès de paludisme. À partir de l’âge de 13 ans, j’ai vécu au Royaume Uni où j’ai étudié la médecine, mais j’ai toujours voulu rester en contact avec le milieu de mon enfance. Heureusement Liz, mon épouse qui est pédiatre et a passé les 12 premières années de sa vie en Inde, aimait aussi voyager et nous sommes allés travailler au Malawi de 1974 à 1984. Plus tard, à l’École de Médecine tropicale de Liverpool, j’ai rencontré Herbert Gilles, dont l’enthousiasme pour la médecine tropicale universitaire et pour la recherche sur le paludisme a été une source d’inspiration.
Q: Comment traitait-on le paludisme à cette époque?
Quand je suis arrivé au Malawi, j’ai été frappé par son caractère bénin chez l’adulte, alors qu’il avait des effets désastreux sur les enfants. On donnait abusivement des médicaments antipaludiques aux patients à tous les âges, comme dans le cas de cet homme qui présentait une fièvre sans complication et à qui l’on a fait injecter en intramusculaire une forte dose de chloroquine. Il est monté dans sa voiture et il est allé s’encastrer dans un arbre, sans doute victime d’une chute brutale de la tension artérielle: on aurait dû lui donner des comprimés et sans doute n’avait-il même pas le paludisme.
Q: Sur quoi ont porté vos travaux ultérieurs sur le paludisme?
R: Mes travaux de recherche à l’École de médecine du Malawi se sont déroulés en grande partie en collaboration avec Terrie Taylor et les collègues malawiens sur les caractéristiques et la prise en charge du paludisme sévère chez l’enfant. L’une des choses que nous avons remarquée, c’est que le taux de létalité pour les enfants se présentant à l’hôpital avec un paludisme potentiellement mortel était de 20 à 30%, même en les traitant de manière optimale. L’état de ces enfants s’aggravait si rapidement que les parents n’avaient pas le temps d’administrer le traitement. Si on peut traiter rapidement le paludisme, on réduit le risque d’accès grave mais, parfois, on n’a même pas le temps de donner le bon traitement. Il était clair que les mesures de prévention étaient cruciales, mais les méthodes qui existaient alors, même si elles étaient utiles, ne suffisaient pas; un vaccin efficace pouvait avoir un impact majeur.
Q: Comment en êtes-vous venu à participer à la mise au point de vaccins antipaludiques?
Ma première expérience a eu lieu quand on m’a demandé de participer au Conseil de surveillance de la sécurité des données pour un vaccin candidat, mis au point en Colombie et appelé SPf66. Lorsqu’en 1993 la nouvelle du vaccin a fait les gros titres des journaux dans le monde comme une possibilité de mettre fin au fléau du paludisme, je suis allé, en tant que président du Conseil de surveillance, en République-Unie de Tanzanie pour voir comment était mené un essai à grande échelle. Les résultats penchaient pour l’efficacité, mais de manière marginale. J’ai aussi observé des essais ultérieurs en Gambie et en Thaïlande, ne mettant en évidence aucune efficacité contre l’infection palustre ou le paludisme lui-même. Si on a beaucoup appris sur la manière de mener et d’interpréter des essais contre le paludisme, on n’avait toujours pas de vaccin.
Q: Quelle est votre participation pour le nouveau vaccin RTS,S?
Les essais en phase I aux États Unis d’Amérique (USA), rapportés en 1995, ont montré qu’un précurseur du vaccin actuel pouvait prévenir le paludisme chez des volontaires non immunisés à qui on inoculait artificiellement du Plasmodium falciparum. De nombreux essais ont été par la suite entrepris dans des populations de pays d’endémie et j’ai de nouveau présidé ce que l’on appelle désormais le Comité indépendant de surveillance des données. Nous gardons l’œil sur ce qu’il se passe dans les populations exposées au vaccin, surveillant les dangers mais aussi les réponses immunitaires et les avantages contre le paludisme.
Q: C’est le premier vaccin pour lequel on termine les essais cliniques en phase III. En quoi le RTS,S diffère-t-il des précédents vaccins antipaludiques?
Contrairement au SPf66, tous les essais sur le RTS,S (et il y en a eu des douzaines) ont mis en évidence son efficacité, en général de niveau comparable, soit une baisse de 30 à 50% de la fréquence du paludisme clinique chez l’enfant au cours de l’année suivant l’administration du vaccin par rapport aux enfants des mêmes régions n’ayant pas eu le vaccin.
Q: On estime qu’en 2015, il y a eu 438 000 décès dus au paludisme et qu’environ 78% d’entre eux ont concerné des enfants de moins de 5 ans. Le vaccin permettra-t-il d’éviter ces morts? Pourquoi les essais cliniques s’intéressent-ils à la baisse de la morbidité plutôt qu’à la baisse de la mortalité?
Bien qu’ils représentent un problème majeur au niveau national, les décès dus au paludisme sont bien moins fréquents que les simples accès fébriles. À ce stade du programme, il faudrait entreprendre un essai d’une envergure impossible pour pouvoir détecter un effet bénéfique du vaccin sur la mortalité imputable au paludisme. Le paludisme grave est plus courant et sert de paramètre de substitution pour la mortalité palustre dans une étude en phase III. Le recours aux événements épidémiologiques graves comme indicateur des événements probablement mortels se fonde sur le principe qu’un vaccin qui évite le paludisme grave permettra aussi d’éviter les décès, ce qui est une hypothèse raisonnable, même si elle n’est pas démontrée.
Q: Quelle est l’action réelle du nouveau vaccin RTS,S?
Lorsqu’une anophèle femelle prend son repas de sang, elle introduit dans la circulation sanguine de la salive contenant des parasites, appelés sporozoïtes. Le vaccin contient certaines parties de la surface du sporozoïte et l’immunité qu’il induit peut entraver la capacité de ces parasites à terminer leur cycle de développement dans le foie, les rendant alors moins capables de se multiplier dans le sang.
Q: Avez-vous été déçu quand les résultats des essais en phase III ont montré que le nouveau vaccin ne conférait qu’une protection partielle?
Non, nous avons surveillé auparavant des essais de moins grande ampleur et nous nous attendions à ces résultats. Je suis en revanche déçu que l’effet du vaccin ne dure pas très longtemps et qu’il faille 3 doses pour obtenir une protection d’environ un an seulement. Mais il est encourageant de voir qu’une quatrième dose prolonge l’efficacité d’une autre année. À ce moment-là, un enfant pourra avoir développé une immunité partielle et être moins sensible au paludisme.
Q: Le nouveau vaccin est actif contre P. falciparum, le type de paludisme le plus courant en Afrique et affectant principalement les enfants. Les programmes nationaux de vaccination des pays africains devront prévoir des visites supplémentaires pour pouvoir administrer ce vaccin. Comment y arriveront-ils?
L’idée consiste à associer ces vaccinations à d’autres prises de contact entre l’enfant et le système de santé. Malheureusement, quand le RTS,S a été administré en même temps que les 3 doses de la plupart des vaccins du Programme élargi de vaccination (PEV), à 6, 10 et 14 semaines, son efficacité a été légèrement moindre que chez les enfants plus âgés. Par conséquent, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande actuellement d’administrer les 3 doses de RTS,S à un mois d’intervalle chacune et dès que possible après l’âge de 5 mois. Lorsque c’est faisable, on pourrait associer ces doses à une autre activité imposant la présence de l’enfant au centre de santé, comme une évaluation nutritionnelle, l’administration de la vitamine A ou le vaccin contre la rougeole. Nous devrons également trouver une autre occasion environ 18 mois plus tard pour administrer la quatrième dose.
Q: Ce calendrier et la recommandation d’associer l’administration du vaccin à d’autres mesures sont-ils réalistes?
Nous avons des indications solides montrant que notre plus grande chance d’endiguer la maladie est d’associer plusieurs mesures. L’un des résultats impressionnants des essais du RTS,S en phase III est qu’ils ont été réalisés là où d’autres mesures contre le paludisme étaient prises aussi complètement que possible, en particulier l’utilisation régulière des moustiquaires et l’accès au traitement rapide de la fièvre. C’est dans ce contexte que le vaccin RTS,S a eu une efficacité de 40% environ. Les habitudes peuvent changer en fonction des circonstances. On peut persuader les gens d’appliquer des mesures de prévention, en particulier contre quelque chose menaçant la vie de leurs enfants.
Q: Comment les pays en auront-ils les moyens? Ne vaudrait-il pas mieux se concentrer sur un plus petit nombre d’interventions dont l’efficacité est connue?
Il y a eu des précédents: les programmes de traitement du VIH et de la tuberculose ont été financés par des institutions internationales. GAVI pourrait soutenir la vaccination par le RTS,S car son conseil a approuvé le financement d’un programme de mise en œuvre pilote. La vaccination est une des formes d’intervention les plus efficaces contre les maladies. Quelques contacts avec les personnels de santé sans avoir besoin de modifier autrement les comportements suffiront pour obtenir des retombées considérables; ce sont des considérations importantes dont il faut tenir compte lorsqu’on évalue le rapport coût/efficacité d’un nouveau vaccin.
Q: Quelles sont les conditions requises pour garantir le succès de l’introduction du nouveau vaccin dans les programmes de vaccination des pays d’endémie en Afrique?
Le vaccin doit être recommandé par l’OMS, ce qui n’est pas le cas pour l’instant. Il doit être tout d’abord évalué dans le cadre de projets pilotes de mise en œuvre au niveau infranational, comme l’OMS l’a préconisé. Une fois ces premiers obstacles levés et comme pour toute introduction d’un nouveau vaccin, il faut des infrastructures de santé suffisamment bien réparties, avec à tous les niveaux un personnel suffisant ayant les connaissances, l’enthousiasme et les installations nécessaires pour pouvoir fournir le nouveau vaccin.
Q: Le nouveau vaccin n’a pas montré une grande efficacité au cours des essais et celle-ci pourrait être encore plus réduite lorsqu’il est administré par les programmes nationaux. L’inclusion de ce nouveau vaccin pourrait-elle amener à douter de l’efficacité des vaccins?
Les vaccins antipneumococciques ne protègent pas contre toutes les pneumonies, de même que les vaccins antirotavirus ne protègent pas contre toutes les diarrhées. Ce n’est pas forcément un problème si grave. Néanmoins, le concept d’un vaccin partiellement efficace est difficile à appréhender. Nous devons sensibiliser le grand public à la menace que représente le paludisme pour la vie des enfants, ainsi qu’aux avantages présentés par le nouveau vaccin en association avec d’autres interventions.