Vaccination, vaccins et produits biologiques

Thiomersal - questions/réponses

Octobre 2011

Quelle est l’incidence du mercure sur la santé ?

Le mercure est considéré par l’OMS comme l’un des dix produits chimiques ou groupes de produits chimiques les plus préoccupants pour la santé publique. L’exposition à cet élément, même en très petites quantités, peut entraîner de graves problèmes de santé et menace tout particulièrement le développement de l’enfant in utero et dans la petite enfance. Le mercure peut avoir des effets toxiques sur les systèmes nerveux, digestif et immunitaire, ainsi que sur les poumons, les reins, la peau et les yeux. Les individus sont exposés principalement au méthyle mercure, un composé organique, lorsqu’ils consomment des poissons ou des coquillages pollués par ce composé. Les rejets de mercure dans l’environnement résultent pour une grande part de l’activité humaine : exploitation des centrales au charbon, des systèmes de chauffage des habitations et des incinérateurs de déchets et extraction minière du mercure, de l’or et d’autres métaux, notamment.

Qu’est-ce que le thiomersal ?

Le thiomersal est un composé renfermant de l’éthyle mercure utilisé pour prévenir toute prolifération bactérienne ou fongique dans certains vaccins inactivés (dans lesquels le virus a été tué) présentés en flacons multidoses. Il sert aussi dans la fabrication de vaccins à la fois à inactiver certains micro-organismes et toxines et à préserver la stérilité de la chaîne de production. Il est utilisé depuis les années 1930 dans la fabrication de certains vaccins et produits médicaux. La production de thiomersal représente une composante totalement mineure (< 0,1 %) par rapport aux principales sources d’exposition humaine au mercure.

Pourquoi les vaccins ont-ils besoin d’agents conservateurs ?

Les agents conservateurs inhibent le développement des contaminants bactériens et fongiques qui peuvent s’introduire dans les flacons multidoses lors de leur utilisation répétée. De nombreux pays ont recours aux flacons multidoses car ils nécessitent moins d’espace de stockage dans la chaîne du froid et génèrent moins de déchets, deux avantages qui ont un impact conséquent sur les coûts programmatiques. Bien que la présence d’un conservateur ne soit nécessaire que pour les présentations multidoses, le fabricant ne produit habituellement qu’une seule formulation en vrac, de sorte que si le produit est commercialisé à la fois sous forme multidoses et monodose, la présentation monodose contiendra le même conservateur. Dans nombre de pays, la présence d’un conservateur dans les vaccins inactivés fournis en flacons multidoses est une exigence réglementaire.

Quels vaccins contiennent du thiomersal ?

Parmi les vaccins contenant du thiomersal, figurent les vaccins antidiphtérique-antitétanique-anticoquelucheux (DTC), anti-hépatite B, anti-Haemophilus influenzae type b (Hib), antirabiques, antigrippaux et antiméningococciques. Habituellement, ces vaccins contiennent du thiomersal ajouté en tant que conservateur à diverses concentrations (8 à 50 µg par dose). Par ailleurs, certains vaccins peuvent renfermer du thiomersal à l’état de traces (< 0,5 µg par dose) si ce composé a été utilisé dans le procédé de fabrication en tant qu’agent d’inactivation, mais n’a pas été ajouté comme conservateur dans le produit final.

Les vaccins contenant du thiomersal sont largement utilisés partout dans le monde. Un certain nombre de produits renfermant ce conservateur ont été présélectionnés par l’OMS (c’est-à-dire qu’ils ont été jugés par l’Organisation comme répondant aux normes internationales de qualité, d’innocuité et d’efficacité) et sont fournis par les agences d’achat des Nations Unies. Au cours de l’année 2010, l’UNICEF et le Fonds renouvelable de Organisation panaméricaine de la Santé ont fourni 325 millions de doses de vaccins contenant du thiomersal pour les activités de vaccination systématique et les ripostes à des flambées de maladies infectieuses telles que la grippe ou à des épidémies de méningite.

Quels vaccins ne contiennent pas de thiomersal ?

Les vaccins vivants comme les vaccins antipoliomyélitique oral, antiamaril, et antirougeoleux - antiourlien - antirubéoleux, ne contiennent pas de thiomersal car cet agent tuerait le composant immunisant. Dans les vaccins inactivés, lorsque seule la présentation monodose est disponible chez un fabricant, la concentration de thiomersal n’est pas suffisante pour prévenir la contamination du flacon car ce type de présentation n’est pas destiné à être réutilisé.

La quantité de thiomersal contenue dans les vaccins présente-t-elle un risque pour la santé ?

L’OMS a suivi de près pendant plus de 10 ans les données scientifiques concernant l’utilisation du thiomersal comme agent conservateur pour les vaccins, notamment par le biais de son groupe consultatif d’experts indépendants, le Comité consultatif mondial sur la sécurité des vaccins. Ce comité est parvenu toujours à la même conclusion : il n’existe pas d’élément laissant à penser que la quantité de thiomersal employée dans les vaccins présente un risque pour la santé. D’autres groupes d’experts (les U.S. Institute of Medicine, American Academy of Pediatrics, United Kingdom Committee on Safety of Medicines, et European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) sont parvenus à des conclusions similaires.

Pourquoi les États-Unis d’Amérique et d’autres pays industrialisés évitent-ils d’utiliser cet agent conservateur dans les vaccins s’il ne comporte pas de risque sanitaire prouvé ?

Les États-Unis d’Amérique utilisent des vaccins contenant du thiomersal. Pendant la saison grippale 2010-2011, plus de 90 millions de doses de vaccin antigrippal contenant cet agent conservateur sous forme de flacons multidoses ont été distribués pour vacciner les citoyens américains. Des études poussées sur l’innocuité de ces vaccins ont montré qu’ils étaient sûrs et efficaces. D’autres pays industrialisés ont également employé des vaccins contre la grippe pandémique renfermant du thiomersal.

Les préoccupations émises en 1999 aux États-Unis d’Amérique à propos de l’exposition au mercure pouvant résulter de la vaccination avec des vaccins contenant du thiomersal se fondaient sur le calcul que la quantité cumulée de mercure reçue par les nourrissons dans l’exécution des calendriers de vaccination systématique dépassait potentiellement le seuil recommandé par l'autorité gouvernementale appropriée des Etats-Unis d'Amérique pour le méthyle mercure. Au moment où ces préoccupations ont été exprimées, la réponse scientifique à cette question était encore incertaine et l’instance chargée de la réglementation (la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique), adoptant une démarche prudente, a demandé aux fabricants d’envisager le développement de produits exempts de thiomersal pour la vaccination systématique. Toutefois, le thiomersal contient de l’éthyle mercure et non du méthyle mercure et ces deux composés se comportent de manière différente. Des études ont montré ultérieurement que le retrait des vaccins renfermant du thiomersal n’avait eu aucune incidence sur des pathologies telles que l’autisme, que certains avaient tenté de mettre en relation avec l’utilisation de vaccins contenant cet agent conservateur.

Pourriez-vous fournir davantage d’informations sur les études examinées par le Comité consultatif mondial sur la sécurité des vaccins ?

Depuis août 2000, le Comité consultatif mondial sur la sécurité des vaccins (GACVS), chargé de conseiller l’OMS sur les questions de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale, a examiné périodiquement, à mesure qu’elles devenaient disponibles, les données des études sur la pharmacocinétique du thiomersal chez les êtres humains (y compris les nourrissons de faible poids de naissance) et les singes et ont évalué la validité des modèles animaux en étudiant des associations entre cet agent conservateur et des troubles du développement neurologique (tels que l’autisme) chez l’homme.

D’après la consultation d’experts et les données présentées au GACVS, le profil pharmacocinétique de l’éthyle mercure est substantiellement différent de celui du méthyle mercure. En particulier, la demie vie de l’éthyle mercure est courte (6 jours, IC à 95 % : 3-10 jours) par rapport à celle du méthyle mercure (40 à 50 jours), ce qui rend l’exposition à l’éthyle mercure dans le sang comparativement brève et prévient l’accumulation de ce composé lorsque les vaccins sont administrés à quatre semaines d’intervalle au moins. En outre, l’éthyle mercure est excrété activement par les intestins à la différence du méthyle mercure, qui s’accumule dans l’organisme. L’élimination rapide de l’éthyle mercure a été confirmée par toutes les études examinées, même celles portant sur des nourrissons de faible poids de naissance.

Quatre études épidémiologiques indépendantes, réalisées au Royaume-Uni et au Danemark et examinant les associations et la fréquence des troubles du développement neurologique en relation avec l’administration de vaccins renfermant du thiomersal, n’ont pas remis en cause l’innocuité de ces vaccins chez le nourrisson.

Le GACVS a aussi examiné une série d’études effectuées par Geier et Geier et alléguant d’une diminution des troubles du développement neurologiques aux États-Unis d’Amérique après le retrait des vaccins contenant du thiomersal du programme national de vaccination. Le Comité a relevé un certain nombre de faiblesses méthodologiques, et notamment le fait que les résultats publiés sur le développement neurologique et les pathologies cardiaques après l’administration de vaccins contenant du thiomersal ne respectaient pas les critères scientifiques requis pour laisser entrevoir une relation de cause à effet. Il a donc jugé les conclusions formulées par ces auteurs non convaincantes et non étayées.

Sur cette base, le GACVS considère que les études sur la pharmacocinétique du thiomersal et le développement neurologique réalisées ne corroborent pas les craintes au sujet de l’innocuité de cet agent conservateur dans les vaccins.

Le Comité a conclu qu’il n’y avait pas de raison sur le plan de la sécurité de modifier les pratiques de vaccination actuelles avec des vaccins renfermant du thiomersal dans la mesure où les risques allégués ne sont pas prouvés.

Quel pourrait être l’impact sur la santé publique de restrictions portant sur la fabrication, la distribution ou l’utilisation de vaccins contenant du thiomersal ?

La vaccination avec des vaccins fournis en format multidoses et contenant du thiomersal protège actuellement au moins 64 % des nourrissons et des enfants contre quatre maladies à fort taux de mortalité : la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et Haemophilus influenzae type b. On estime que l’utilisation de vaccins renfermant du thiomersal contre ces maladies a évité au moins 1 400 000 décès d’enfants en 2010. Ces vaccins sont employés dans plus de 120 pays. Éliminer complètement le thiomersal des vaccins supposerait soit de faire appel à d’autres agents conservateurs, soit d’utiliser exclusivement des vaccins en format monodose, exempts de conservateur. Les présentations de remplacement (avec d’autres conservateurs ou sans conservateur) entraineraient des coûts importants pour leur mise au point et leur homologation, ce qui limiterait les possibilités de proposer des vaccins à un prix abordable.

Les flacons multidoses constituent la présentation la plus efficace et la plus économique pour protéger les populations dans les cas où il faut vacciner de grands nombres de personnes en un courts laps de temps, comme les situations d’épidémie ou de pandémie.

D’autres agents conservateurs peuvent-ils être utilisés pour les vaccins ?

Oui, deux agents conservateurs sont autorisés pour cet usage : le 2-phénoxyéthanol (employé pour le vaccin antipoliomyélitique inactivé) et le phénol (présent dans le vaccin contre la typhoïde). Quelques études ont été menées pour comparer l’efficacité des différents agents conservateurs, mais leurs résultats sont limités et peu concluants. Extrapoler à partir de quelques exemples la possibilité d’utiliser un agent conservateur de substitution pour tous les vaccins relève de la spéculation. Dans la pratique, toute présentation vaccinale dans laquelle on s’apprête à utiliser pour la première fois un autre agent conservateur nécessite une nouvelle évaluation clinique sous l’angle de l’innocuité et de l’efficacité.

Des recherches sont-elles en cours pour évaluer de manière comparative l’efficacité des agents conservateurs proposés en remplacement du thiomersal ?

L’OMS ne dispose pas de programme de recherche pour évaluer les alternatives à l’utilisation du thiomersal dans les vaccins compte tenu du manque de preuves scientifiques de l’utilité de telles recherches. Les fabricants de vaccins ont mené des études sur des agents conservateurs de substitution, mais à l’exception de celles concernant le vaccin antipoliomyélitique inactivé et le vaccin antipneumococcique conjugué, ces études ont eu remarquablement peu de succès.

L’approvisionnement en vaccins sous forme de flacons monodoses pourrait-il être une option ?

Les vaccins pourraient être fournis en flacons monodoses sans conservateur, comme c’est le cas de la majorité des vaccins utilisés dans les pays industrialisés. Néanmoins, cette option nécessiterait une augmentation conséquente de la capacité de remplissage des fabricants. Cette mutation prendrait du temps et serait coûteuse à mettre en œuvre. Il pourrait également s’avérer impossible de produire assez de vaccins en format monodose pour assurer de manière ininterrompue l’approvisionnement mondial.

Il faut également prendre en compte l’élément coût : les vaccins fournis en flacons monodoses sont plus coûteux que les doses de vaccin tirées d’un flacon multidoses.

En outre, les flacons monodoses nécessitent nettement plus d’espace de stockage au froid et des capacités de transport accrues, ce qui actuellement ne peut être obtenu dans la majorité des pays. D’après les estimations actuelles de l’OMS, les besoins en capacité de stockage pour les vaccins devraient au moins doubler si l’on décidait d’utiliser uniquement des présentations monodoses (Calculateur de volume des vaccins de l’OMS, mars 2011). L’augmentation de la capacité des chaînes du froid dans ces pays est limitée par les ressources locales et l’accroissement en conséquence des besoins en termes de maintenance, qui rendrait vulnérables de nombreux systèmes existants.

Le remplacement du thiomersal dans les vaccins nécessiterait des homologations supplémentaires. Il n’y a aucune garantie que l’on obtienne un vaccin de qualité, d’innocuité et d’efficacité équivalentes si l’on remplace le thiomersal en tant qu’agent d’inactivation ou si on le remplace ou supprime en tant qu’agent conservateur dans un produit homologué existant. Cette opération nécessiterait une nouvelle demande d’homologation, et de nouvelles études pour la validation des procédés de fabrication et l’évaluation préclinique et clinique. Ces études sont longues et onéreuses et pourraient entraîner une augmentation du coût du vaccin et une interruption de l’approvisionnement mondial, d’où un risque d’accroissement de la morbidité et de la mortalité dues à des maladies évitables par la vaccination.

La fourniture de vaccins en flacons multidoses sans conservateur pourrait-elle être une option ?

Non, ce n’est pas une option envisageable car ce serait dangereux. Les contaminants bactériens et fongiques qui peuvent pénétrer dans les flacons multidoses lors de leur utilisation répétée, auraient la possibilité de proliférer dans les flacons partiellement utilisés. C’est pourquoi la présence d’un agent conservateur est une exigence réglementaire.

Quel serait l’impact environnemental du passage à l’utilisation exclusive des flacons monodoses ?

Le coût environnemental du remplacement de tous les flacons multidoses par des flacons monodoses doit aussi être pris en compte. Cette évolution entraînerait une plus grande consommation de matières premières et d’énergie pour les procédés de fabrication et le transport et une production plus importante de déchets. Bien que l’évaluation formelle de ce coût environnemental n’ait pas encore été réalisée, il ne faut pas escompter que le passage aux présentations vaccinales exemptes de thiomersal produise un effet net positif pour l’environnement.

Pourquoi le thiomersal dans les vaccins est-il considéré comme sans risque par l’OMS, alors que cette organisation juge le mercure présent dans certains produits cosmétiques comme dangereux ?

Le mercure dans les produits cosmétiques est présent sous deux formes : organique et inorganique. Le mercure employé dans les crèmes et les savons éclaircissants est sous une forme inorganique. De nombreux pays ont interdit les produits éclaircissants à base de mercure car ils sont dangereux pour la santé humaine. Des composés de mercure organiques [thiomersal (éthyle mercure) et sels phénylmercuriques] sont utilisés comme agents conservateurs cosmétiques dans des produits servant au démaquillage des yeux et dans le mascara. Comme pour les vaccins qui contiennent du thiomersal, des valeurs limites sans risque ont été définies pour les composés organiques du mercure présents dans ces produits.

Quelle est la position de l’OMS sur l’utilisation du thiomersal dans les vaccins ?

L’OMS est favorable à la poursuite de l’utilisation du thiomersal en tant qu’agent d’inactivation et de conservation pour les vaccins.

Cette position est motivée par les raisons suivantes :

  • L’examen régulier pendant plus de dix ans par le Comité consultatif mondial sur la sécurité des vaccins des nouvelles études sur l’innocuité du thiomersal dans les vaccins n’a fourni aucun élément suggérant que les quantités de thiomersal actuellement employées dans les vaccins puissent présenter un danger pour la santé ; et
  • l’utilisation de flacons multidoses demeure la meilleure option pour les programmes de vaccination systématique de nombreux pays car ils sont sûrs et efficaces, limitent les besoins en capacité de stockage et la quantité de déchets générée et contribuent à réduire les coûts vaccinaux.

Quel est le rôle de l’OMS dans le processus d’élaboration par le Comité de négociation intergouvernementale (CNI) d’un instrument international juridiquement contraignant sur le mercure ?

L’OMS participe au processus d’élaboration du traité en tant qu’observateur. Outre sa présence aux sessions du CNI, l’Organisation peut contribuer aux documents du Secrétariat et participer à des séances d'information technique.

Quel est l’objectif général du traité ?

L’objectif général du traité est de protéger la santé humaine et l’environnement en réduisant les rejets de mercure.

Quelle est la position de l’OMS à propos des vaccins contenant du thiomersal tels que visés par le traité ?

L’OMS est favorable à la poursuite de l’utilisation du thiomersal en tant qu’agent d’inactivation et de conservation pour les vaccins. Dans ce contexte, l’OMS s’inquiète de l’inclusion possible des vaccins dans le champ d’application du traité compte tenu du manque de preuves au sujet des risques que présenterait le thiomersal pour la santé humaine.