Tuberculosis (TB)

Tuberculosis farmacorresistente

Preguntas más frecuentes

Enero de 2012

¿Cómo define la OMS los casos de tuberculosis farmacorresistente notificados recientemente en la India?

La OMS considera que son casos de tuberculosis ultrarresistente (TB-XR), una forma grave de tuberculosis farmacorresistente. Otros términos utilizados en noticias de prensa o revistas científicas no han sido definidos por los expertos mundiales en tuberculosis.

¿Por qué se utilizan otros términos?

En 2006 empezaron a publicarse los primeros informes acerca de la tuberculosis ultrarresistente (TB-XR) e incluso sobre una forma aún más grave, la tuberculosis multirresistente (TB-MR). [1,2]

La TB-MR se define como la tuberculosis resistente a la isoniazida y la rifampicina, con o sin resistencia a otros fármacos de primera línea. La TB-XR se define como la tuberculosis resistente al menos a la isoniazida y la rifampicina, y a algún tipo de fluoroquinolona, así como a alguno de los tres fármacos inyectables de segunda línea (amikacina, capreomicina y kanamicina).

Al año de los primeros casos notificados de TB-XR se notificaron casos en Europa con resistencia a todos los fármacos antituberculosos de primera línea y de segunda línea ensayados. [3,4,5] En 2009 se notificó una cohorte en el Irán con resistencia a todos los fármacos antituberculosos ensayados. [6]

Los autores que informaron acerca de este grupo de pacientes emplearon los términos “tuberculosis extremadamente resistente” (“TB-XXR”) y “tuberculosis totalmente resistente” (“TB-TR”), respectivamente. Recientemente, se describieron otros cuatro casos de “tuberculosis totalmente resistente” (“TR-TB”) en la India [7] y posteriormente en los medios de información se señalaron otros ocho casos [8].

¿Por qué la OMS todavía no reconoce esta terminología?

Términos como “totalmente farmacorresistente” no se han definido con claridad. Si bien en la práctica el concepto de farmacorresistencia total es fácil de comprender en general, existen dificultades técnicas para realizar pruebas de farmacosensibilidad in vitro y sigue habiendo limitaciones para el uso de los resultados: las pruebas de sensibilidad convencionales a los fármacos implicados en la TB-MR y la TB-XR se han estudiado exhaustivamente y existe consenso acerca de los métodos apropiados, las concentraciones críticas de los fármacos que definen la resistencia, y la fiabilidad y la posibilidad de reproducción de las pruebas. [9]

En el caso de los restantes fármacos de segunda línea, los datos sobre la posibilidad de reproducción y la fiabilidad son mucho más limitados o no existen, o bien no existe una metodología para realizar las pruebas. Una limitación aún más importante es que todavía no se ha establecido adecuadamente la correlación entre los resultados de las pruebas de farmacosensibilidad y la respuesta clínica al tratamiento. Así pues, una cepa de tuberculosis con resultados de pruebas de farmacosensibilidad in vitro que indican resistencia a determinados fármacos podría resultar sensible a esos fármacos cuando se administren a un paciente. Por consiguiente, en ausencia de una prueba de farmacosensibilidad aceptada y estandarizada internacionalmente, la validez de la farmacorresistencia comprobada in vitro sigue siendo dudosa y en las actuales recomendaciones de la OMS se desaconseja el uso de estos resultados para orientar el tratamiento. [10]

Por último, se están desarrollando nuevos fármacos y aún no se dispone de información acerca de su eficacia contra estas cepas “totalmente farmacorresistentes”. Por estas razones, la OMS todavía no reconoce el término “tuberculosis totalmente farmacorresistente”. Por el momento estos casos se definen como tuberculosis ultrarresistente (TB-XR), según la definición de la OMS.

¿ Cuál es la facilidad de propagación de la TB-MR, la TB-XR o la “TB-TR”?

Los bacilos con diferentes niveles de resistencia se propagan de la misma manera y con el mismo riesgo de infección que las cepas plenamente farmacosensibles.

¿Qué medidas recomienda la OMS para abordar la TB-MR o la TB-XR?

El descubrimiento de casos de TB-MR o TB-XR revela la importancia de velar por que la atención antituberculosa, ya sea pública o privada, se ajuste a las normas internacionales [11] a fin de prevenir la farmacorresistencia. Además, en casi todos los países es obligatorio garantizar un diagnóstico y un tratamiento apropiados de los casos de TB-MR. [11, 12] Es preciso asegurar la estricta observancia de los reglamentos nacionales relativos a la calidad y la administración de los fármacos antituberculosos, en particular los de segunda línea.

A tal efecto, en la mayoría de los países se deben ampliar los servicios de diagnóstico y de tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, incrementando al mismo tiempo el suministro adecuado y continuo de fármacos de segunda línea de calidad garantizada para el tratamiento de la TB-MR y la TB-XR a fin de responder al aumento de la demanda.

La TB-MR y la TB-XR plantean muchos problemas difíciles relacionados con el manejo de los pacientes, por ejemplo, la conveniencia de aislarlos, la necesidad de atención institucional, paliativa o terminal, y el uso compasivo de nuevos fármacos. A este respecto, véanse las Directrices de la OMS sobre la gestión programática de la tuberculosis farmacorresistente. [10]

¿Existen opciones terapéuticas para los pacientes con TB-XR?

Si bien en el caso de la TB-XR las opciones terapéuticas son más limitadas, existen algunas opciones que, sin embargo, aún no se han estudiado en grandes cohortes. Para ello es necesario adquirir fármacos adicionales pertenecientes al grupo de agentes cuyo efecto antiberculoso se conoce pero que no se recomiendan para el tratamiento de la TB-MR [10]: clofazimina, linezolida, amoxicilina/clavulanato, tioacetazona, imipenem/cilastatina, claritromicina e isoniazida en dosis alta.

Sin embargo, la eficacia de estos compuestos no es segura y tanto su toxicidad como su costo son elevados. Los posibles compradores deben saber que actualmente la disponibilidad internacional de algunos de esos agentes es limitada.

¿Estarán disponibles pronto para el tratamiento de los casos de TB-XR los nuevos fármacos en desarrollo?

Se están desarrollando varios fármacos pertenecientes a nuevas clases de agentes antimicobacterianos, pero hasta que no se demuestre su eficacia mediante ensayos clínicos apropiados la OMS no puede recomendar su uso rutinario.

En particular, la OMS desaconseja firmemente el añadido de cualquier fármaco nuevo a un régimen terapéutico que no esté dando resultado. La OMS ha abordado la cuestión del uso (compasivo) de fármacos experimentales fuera de los ensayos clínicos. [10]

¿En qué estrategia se basan las recomendaciones de la OMS relativas a la farmacorresistencia?

La estrategia Alto a la Tuberculosis es el marco para el tratamiento y el control eficaces en gran escala tanto de la tuberculosis farmacosensible como de la tuberculosis farmacorresistente. [13] En el Plan Mundial para Detener la Tuberculosis 2011-2015, elaborado por la Alianza Alto a la Tuberculosis , de la que es miembro la OMS, se calculan las necesidades de financiación correspondientes a los niveles de aplicación que se requieren para lograr las metas mundiales. [14]

Se han determinado las deficiencias fundamentales en la capacidad y los métodos de tratamiento y control de la TB-MR y la TB-XR de muchos países y se han descrito los enfoques normativos que es preciso adoptar para subsanar esas deficiencias. [15]

¿Son conscientes los países de la necesidad de abordar el problema de la tuberculosis farmacorresistente? ¿Qué medidas están adoptando a ese respecto?

En 2009, el Llamamiento a la Acción de Beijing [17] y la aprobación de la resolución 62.15 por la Asamblea Mundial de la Salud [17] con la asistencia de los 193 Estados Miembros de la OMS, represeantaron un avance en la determinación de los países de abordar y planificar el tratamiento y el control de la TB-MR. Sin embargo, no se lograron las metas establecidas en materia de planificación, financiación y aplicación.

En 2010, solo 20 de los 36 países con alta carga de morbilidad de tuberculosis o de TB-MR contaban al menos con un laboratorio por cada cinco millones de habitantes con capacidad de realizar cultivos de bacilos de tuberculosis y pruebas de farmacosensibilidad. En gran parte de África y del subcontinente indio seguía habiendo graves deficiencias.

A nivel mundial, en 2010 solo se confirmó que se habían realizado pruebas de sensibilidad a la isoniazida y la rifampicina para el 4% de los nuevos enfermos de tuberculosis y el 6% de los que habían recibido tratamiento con anterioridad, mientras que las metas fijadas en el Plan Mundial habían sido del 20% como mínimo y del 100%, respectivamente. Ese mismo año el número de casos de TB-MR notificados solo representaba el 18% del número estimado de casos entre los enfermos de tuberculosis notificados. Solo aproximadamente una cuarta parte de ellos recibieron tratamiento acorde con las directrices internacionales recomendadas

Según datos (no publicados) reunidos por la OMS, apenas poco más de la mitad de los enfermos de TB-MR de las cohortes recientes completó su tratamiento satisfactoriamente, y en los enfermos de TB-XR el número de fallecimientos superaba al de tratamientos exitosos; las tasas de abandono y fracaso del tratamiento también son altas.

¿Se dispone de suficientes recursos financieros en los países para abordar la TB-MR?

Según el informe sobre Control mundial de la tuberculosis - OMS 2011, los recursos destinados a la TB-MR en 2011 ascendieron a US$ 700 millones, US$ 200 millones menos que las necesidades estimadas en el Plan Mundial para Detener la Tuberculosis. [18] De la financiación indicada US$ 500 millones (el 71%) correspondía a tres países de ingresos medios: la Federación de Rusia, Kazajstán y Sudáfrica.

Los recursos necesarios para alcanzar la meta del acceso universal a la atención de la TB-MR en 2015 aumentan de US$ 900 millones en 2011 a US$ 2.000 millones en 2015; la mayor parte de estos recursos se necesita en países de ingresos medios. Por consiguiente, es preciso movilizar muchos más recursos para garantizar el diagnóstico y el tratamiento adecuados en los países con alta carga de morbilidad de TB-MR.

¿Qué medidas adoptará la OMS a nivel mundial para abordar la “TB-TR” concretamente?

Un primer paso para facilitar el debate y mantener una vigilancia sistemática consistiría en que la OMS y sus asociados decidieran si es necesario introducir un nuevo concepto, y que en tal caso acordaran el término y la definición aplicables a esos enfermos, teniendo presentes las limitaciones técnicas con que aún en 2011 se tropezaba para realizar pruebas de farmacosensibilidad.

Si la tuberculosis “totalmente farmacorresistente” es un subconjunto de la TB-XR que presenta características distintas de los otros casos de TB-XR, en particular con respecto a los resultados conseguidos, entonces es posible que se necesite una nueva definición reconocida internacionalmente. Esto implica un llamamiento a los programas y grupos de investigación nacionales sobre la tuberculosis para que aporten datos sobre los resultados de todos los casos de farmacorresistencia elevada.

La OMS está organizando una reunión de un grupo de expertos que se celebrará en marzo de 2012 a fin de evaluar datos adicionales sobre pruebas de farmacosensibilidad obtenidos desde 2008. Esta reunión se ampliará para abarcar una consulta sobre posibles definiciones de “tuberculosis totalmente farmacorresistente”. La OMS también ha convocado otra reunión de un grupo de expertos para evaluar la evidencia más reciente en que se basa un nuevo ensayo con sondas en línea para detectar la TB-XR.

Para más información puede ponerse en contacto con:

Monica Dias
Departamento Alto a la Tuberculosis
OMS/Ginebra
Email: diash@who.int

Referencias

1.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 301-305.
2.World Health Organization (WHO). Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR.TB): recommendations for prevention and control. Weekly Epidemiol Record 2006; 81: 430-432.
3.GB Migliori, R Loddenkemper, F Blasi and MC Raviglione. 125 years after Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is “science” enough to tackle the epidemic? Eur Respir J 2007; 29: 423-427.
4.Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveil. 2007; 12(20): pii=3194.
5.Migliori GB, Ortmann J, Girardi E et al. Extensively drug-resistant tuberculosis, Italy and Germany. Emerging Infectious Diseases, 2007;13: 780-782.
6.Velayati AA, Masjedi MR, Farnia P, et al. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis of totally drug-resistant strain in Iran. Chest 2009; 136: 420-425.
7.Zarir F Udwadia, Rohot A Amale, Kanchan K Ajbani, Camilla Rodrigues. Correspondence: Totally Drug-Resistant Tuberculosis in India. Clin Infect Dis, published online December 21, 2011 doi:10.1093/cid/cir889
8.Times of India. New deadlier form of TB hits India. Jan 7, 2012.
9.World Health Organization. Policy guidance on drug susceptibility testing (DST) of second-line anti-tuberculosis drugs. WHO/HTM/TB/2008.392
10.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency Update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
11.The Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International Standards of Care. 2006. http://www.who.int/tb/publications/2006/istc_report_shortversion.pdf (accessed 12 January 2012)
12.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 Update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.
13.Raviglione MC, Uplekar MW. WHO’s new Stop TB Strategy. Lancet 2006; 367: 952-5.
14.Stop TB Partnership. The Global Plan to Stop TB 2011-2015: transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/STB/2010.2).
15.Nathanson E, Nunn P, Uplekar MW, Floyd K, Jaramillo E, Lönnroth K, Weil D, and Raviglione M. MDR Tuberculosis — Critical Steps for Prevention and Control. N Engl J Med 2010; 363: 1050-8.
16.WHO. A ministerial meeting of high M/XDR-TB burden countries. WHO/HTM/TB/2009.415. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. (Accessed 12 January 2012)
17.WHO. 62nd World Health Assembly. Prevention and control of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis. WHA62.15. 8th plenary meeting, May 22, 2009. A62/VR/8. http://www.who.int/tb/features_archive/wha62_15_tb_resolution/en/index.html. (Accessed 12 January 2012)
18.WHO. Global Tuberculosis Control 2011. WHO/HTM/TB/2011.16. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.

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