结核

耐药结核病

常见问题

2012年1月

世卫组织如何定义印度近期报告的耐药结核病病例?

世卫组织将印度的病例定义为广泛耐药结核病(XDR-TB),这是一种严重的耐药结核病。对于近期报告或科学杂志中所使用的其他术语,全球结核病专家尚未作出明确定义。

为什么还使用其他术语?

2006年,首次出现了有关广泛耐药结核病的报告,这是一种比耐多药结核病更严重的耐药结核病。[1、2]

耐多药结核病被定义为对异烟肼和利福平耐药,同时还对其他一线药物具有或不具有耐药性。广泛耐药结核病的定义是,至少对异烟肼和利福平及任何氟喹诺酮以及三种二线注射药物(硫酸卷曲霉素、卡那霉素或阿米卡星)中的其中一种具有耐药性。

在首次出现有关例广泛耐药结核病的报告后的一年内,欧洲也报告了对所有一线抗结核药物和进行检测的二线抗结核药物均有耐药性的个别病例。[3、4、5] 2009年,有报告称,伊朗的15名患者对所有检测的抗结核药物均具有耐药性。[6]

这一组患者的不同报告人分别使用了术语“极端耐药”(“XXDR-TB”)和“完全耐药结核病”(“TDR-TB”)。最近,还对另外4名来自印度的患者使用了“完全耐药结核病”的描述[7],随后媒体又报告了另外8个病例[8]。

为什么这些术语尚未得到世卫组织的认可?

对于结核病尚未明确使用“完全耐药”这类术语。虽然“完全耐药性”的概念在一般意义上很好理解,但实际上,体外药敏检测(DST)在技术上仍具有一定挑战性,而检测结果的使用还存在局限性:人们已经对用于定义耐多药和广泛耐药结核病的传统体外药敏检测进行了全面调查研究,在适当方法、定义耐药性的关键性药物浓度以及检测的可靠性和重现性方面取得了共识。[9]

有关其余二线药物的药敏检测重现性和可靠性的数据不是限制性过强,就是尚未得到证实,或者根本没有任何检测方法。更重要的是,尚未充分建立药敏检测结果与对治疗的临床反应之间的相互关系。因此,当针对一种结核菌株的体外药敏检测结果显示为耐药时,患者实际上仍有可能对这些药物敏感。因此,在尚无国际商定的和标准化的药敏检测的情况下,体外耐药性的预后相关性尚不清楚,目前,世卫组织建议不要使用这些检测结果指导治疗。[10]

最后,新药物尚在研发之中,还未见有关新药物对这些“完全耐药”菌株的疗效的报告。

出于上述种种原因,“完全耐药”结核病这一术语尚未得到世卫组织的认可。目前,根据世卫组织的定义,这些病例被确诊为广泛耐药结核病(XDR-TB)。

耐多药或广泛耐药结核病或“完全耐药”结核病会怎样迅速蔓延?

具有不同程度耐药性的结核杆菌的传播方式与对药物完全敏感的菌株相同,感染的风险也一样。

为应对耐多药或广泛耐药结核病,世卫组织建议应开展哪些工作?

耐多药或广泛耐药结核病患者的出现突出说明的是,无论在公共部门还是私人部门,都必须确保所有结核病防治工作均遵守国际标准,[11] 以此来预防耐药性的出现。此外,几乎所有国家都要确保对耐多药结核病病例的适当诊断和治疗。[11,12]国家有关抗结核药物(尤其是二线药物)质量和配发的法规,必须得到严格执行。

为实现这一目标,大多数国家同时还需要扩大耐药结核病的诊断和治疗服务规模,为耐多药和广泛耐药结核病提供充足和持续的、有质量保证的二线药物供应,以满足不断增长的需求。

耐多药和广泛耐药结核病在患者管理方面提出了许多棘手的问题,例如,是否应将患者隔离,对机构保健、姑息治疗或临终护理的需求,以及新药物的救助使用。读者可参考世卫组织耐药结核病规划管理准则。[10]

是否有任何针对广泛耐药结核病患者的治疗方案?

广泛耐药结核病治疗方案的选择大为减少,但还是有一些方案可以采用,虽然尚未对之进行广泛的研究。对于这些病例,还需要购买其他一些药物,即已知可能会产生抗结核作用但尚未被作为耐多药结核病治疗常规推荐的制剂。[10]

这些药物包括:氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林/克拉维、氨硫脲、亚胺培南/西斯他丁、克拉霉素和高剂量异烟肼。但是疗效没有保证,而其中一些化合物中不仅毒性大且价格高昂。潜在购买者应注意,其中某些制剂目前在国际上的可得性也较为有限。

正在研发的新药是否不久就可用于广泛耐药结核病的治疗?

若干抗分枝杆菌制剂类新分类药物正在开发之中,但在适当开展的临床试验并未证明其有效性之前,世卫组织不会推荐常规使用这类药物。世卫组织尤其强烈建议,避免在不见效的治疗中简单的加入一种单一的新药。世卫组织对临床试验之外试验药物的使用问题(救助用药)曾作过论述。[10]

世卫组织有关处理耐药性问题的建议所采用的战略基础是什么?

世卫组织推荐的遏制结核病战略为药物敏感性和耐药性疾病的大规模有效治疗和控制提供了框架。[13]由包括世卫组织在内的遏制结核病伙伴关系制定的《2011-2015年遏制结核病全球计划》,对于达到实现全球目标所必要的实施水平的资金需求作出了估计。[14]许多国家当前在耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗和控制能力和方针上存在的关键弱点得到确认,并描述了解决这些问题所必要的政策方针。[15]

各国是否认识到需要应对耐药结核病问题?它们又是如何应对的?

2009年,北京行动倡议[17]和现有193个会员国的世界卫生大会第62.15号决议[17]的通过,表明各国在对耐多药结核病治疗和控制作出承诺和制定规划方面向前迈进了一步。然而,在规划、筹资和实施方面的进展现已落后于设定的里程碑。

2010年,在36个结核病或耐多药结核病高负担国家中,仅有20个国家至少每500万人拥有一家可开展结核病培养和药敏检测的实验室。非洲和印度次大陆的大部分地区服务水平依然低下。

据报告,2010年全球仅有4%的新发病例和6%以往接受过结核病治疗的患者接受了异烟肼和利福平敏感性检测,而全球计划的目标分别是20%或以上和100%。在2010年通报的结核病患者中,耐多药结核病报告病例数量仅为估计数量的18%。而这部分病例中,仅有大约四分之一的患者按照推荐的国际准则进行了治疗。

世卫组织收集的(未发布)数据显示,在近期被诊断的耐多药结核病患者群体中,仅有刚过半数的患者顺利完成了治疗,而在广泛耐药结核病患者中,死亡远远多于成功治疗;缺乏治疗和治疗无效的比例也很高。

各国在处理耐多药结核病方面是否可获得充足的资金来源?

根据《2011年世卫组织全球结核病控制报告》,2011年的耐多药结核病资金为7亿美元,比《遏制结核病全球计划》估计的资金需求少2亿美元。[18] 在报告的资金中,5亿美元(71%)由3个中上等收入国家提供:哈萨克斯坦、俄罗斯联邦和南非。

为实现2015年普遍享有卫生保健的目标,耐多药结核病的资金需求将从2011年的9亿美元增至2015年的20亿美元;其中大部分资金需要用于中等收入国家。因此,在耐多药结核病高负担国家,还需要调动更多资金,以确保提供适当诊断和治疗。

世卫组织在全球一级将会采取哪些有针对性的措施来处理“完全耐药结核病”问题?

为促进讨论,并保证监测的一致性,世卫组织与合作伙伴首先应采取的步骤是,就是否需要一项新定义达成一致意见,如果需要,考虑到2011年药敏检测技术仍然存在局限性,对这些患者应使用何种术语和定义。

如果将“完全耐药”结核病定义为广泛耐药结核病的一种,具有与其他广泛耐药结核病病例不同的特征,尤其是此类病例的转归方面,之后,还需要有一个国际公认的定义。这应当被看作是一种呼吁,要求各国结核病规划和研究小组提供有关所有高度耐药病例的转归数据。

2012年3月,世卫组织正在举办一次专家小组会议,以评估自2008年以来获得的药敏检测额外数据的准确性。本次会议内容将有所扩大,包括将就可能的 “完全耐药”结核病的定义进行磋商。另外,世卫组织3月份还召集了另一次专家小组会议,对用于发现广泛耐药结核病的一种新的分子线性探针分析法的最新证据进行评估。

如需获得更多信息,请联络:

日内瓦/世卫组织
控制结核司
Monica Dias
电子邮件:diash@who.int

参考资料

1.Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs worldwide. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 301-305.
2.World Health Organization (WHO). Extensively drug-resistant tuberculosis (XDR.TB): recommendations for prevention and control. Weekly Epidemiol Record 2006; 81: 430-432.
3.GB Migliori, R Loddenkemper, F Blasi and MC Raviglione. 125 years after Robert Koch’s discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is “science” enough to tackle the epidemic? Eur Respir J 2007; 29: 423-427.
4.Migliori GB, De Iaco G, Besozzi G, Centis R, Cirillo DM. First tuberculosis cases in Italy resistant to all tested drugs. Euro Surveil. 2007; 12(20): pii=3194.
5.Migliori GB, Ortmann J, Girardi E et al. Extensively drug-resistant tuberculosis, Italy and Germany. Emerging Infectious Diseases, 2007;13: 780-782.
6.Velayati AA, Masjedi MR, Farnia P, et al. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis of totally drug-resistant strain in Iran. Chest 2009; 136: 420-425.
7.Zarir F Udwadia, Rohot A Amale, Kanchan K Ajbani, Camilla Rodrigues. Correspondence: Totally Drug-Resistant Tuberculosis in India. Clin Infect Dis, published online December 21, 2011 doi:10.1093/cid/cir889
8.Times of India. New deadlier form of TB hits India. Jan 7, 2012.
9.World Health Organization. Policy guidance on drug susceptibility testing (DST) of second-line anti-tuberculosis drugs. WHO/HTM/TB/2008.392
10.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: Emergency Update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008.
11.The Tuberculosis Coalition for Technical Assistance. International Standards of Care. 2006. http://www.who.int/tb/publications/2006/istc_report_shortversion.pdf (accessed 12 January 2012)
12.WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 Update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.
13.Raviglione MC, Uplekar MW. WHO’s new Stop TB Strategy. Lancet 2006; 367: 952-5.
14.Stop TB Partnership. The Global Plan to Stop TB 2011-2015: transforming the fight towards elimination of tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/STB/2010.2).
15.Nathanson E, Nunn P, Uplekar MW, Floyd K, Jaramillo E, Lönnroth K, Weil D, and Raviglione M. MDR Tuberculosis — Critical Steps for Prevention and Control. N Engl J Med 2010; 363: 1050-8.
16.WHO. A ministerial meeting of high M/XDR-TB burden countries. WHO/HTM/TB/2009.415. Geneva, Switzerland: WHO, 2009. (Accessed 12 January 2012)
17.WHO. 62nd World Health Assembly. Prevention and control of multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis. WHA62.15. 8th plenary meeting, May 22, 2009. A62/VR/8. http://www.who.int/tb/features_archive/wha62_15_tb_resolution/en/index.html. (Accessed 12 January 2012)
18.WHO. Global Tuberculosis Control 2011. WHO/HTM/TB/2011.16. Geneva, Switzerland: WHO, 2011.

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