结核

结核病疫苗问答

2013年2月4日

结核病疫苗开发的现状如何?

对抗结核病的现有唯一一种疫苗卡介苗(Bacille Calmette–Guérin,BCG)是在1921年问世的,其保护效力并不稳定。世卫组织建议没有感染艾滋病毒的儿童接种卡介苗,原因是它对儿童严重肺外(非肺部)结核病具有保护作用(1)。然而,卡介苗对于肺结核的保护力并不十分可靠,而肺结核却占到了全世界疾病负担的很大一部分。

具备一种安全、有效并且可负担的结核病疫苗,就表明在这一疾病的控制方面取得了很大进步。

现在有几种候选疫苗正处于临床前或者临床开发的不同阶段(2)。最为成熟的候选者为以痘病毒(“改良型痘苗病毒安卡拉株”,MVA)为载体的疫苗,表达免疫显性结核分支杆菌抗原85A。该疫苗是由牛津应急防痨协会开发完成的,最近在南非开展的一项婴儿IIb期“概念验证”(POC)试验中实施评价。

在南非开展的婴儿研究的设计和主要目的如何?

纳入分析的研究人群为2794名接种了卡介苗并且艾滋病毒呈阴性的4至6个月龄婴儿,两个研究组的人数几乎相等。1399名婴儿接受了一剂结核分支杆菌抗原85A,对照组有1395名婴儿服用安慰剂(Candin,一种白色念珠菌衍生皮试抗原)。随访时间高达37个月。

这项研究的首要目的是评估结核分支杆菌抗原85A在这类儿童中表现出的安全性。第二个目的是评价这一疫苗在对抗疾病以及结核分枝杆菌感染方面所具有的效力。这方面的差异很重要,原因是感染后仅使少数具有免疫能力的个体出现正规的结核病。其它方面的目的包括对免疫原性进行评价。在最近发表的一份出版物上描述了有关安全性、效力和免疫原性结果(3)。

从概念验证IIb期实验的结果可以得出何种结论?

这是为验证一种新的对抗临床结核病或者结核分枝杆菌感染的结核病疫苗的效力而开展的首个临床试验。因而,试验结果对疫苗研究本身以及公共卫生界都颇为重要。

通过这次试验看,结核分支杆菌抗原85A似具有安全性以及较好的耐受性,这确认了以往利用这一疫苗所作的一期和IIa期临床试验得出的类似结论。组织方评估认为,在研究组观察到的严重不良事件(或者死亡)没有一例与疫苗本身相关,在安慰剂组出现的唯一一例严重不良事件造成了短期住院。

效力分析是以接种了疫苗个体和对照个体中出现的结核病例数量为基础的。在疫苗组,出现了32例病例,而在安慰剂组则有39例。基于这一结果,按照原发性结核病例定义所计算出来的疫苗效力为17.3%(95%可信区间:-31.9%至48.2%),这在统计学上没有意义。

此外,没有证据表明可对结核分枝杆菌感染形成保护:使用Quantiferon-TB Gold检测法得出的结果是,2792名婴儿中有349名婴儿获得感染,分别是疫苗组178例,对照组171例,计算得出的疫苗有效性为 - 3.8%(95%可信区间: - 28.1%至15.9%)。

将来对这一疫苗以及其它结核病候选疫苗的研究具有什么影响?

从设计角度看,IIb期概念验证试验就是要在候选疫苗以及目标人群方面作出“拣选”,以便减少进入十分复杂并且又耗费资源的III期试验之后所带来的危险。目前的管制规则要求在对一种疫苗可能颁发许可之前,要通过更大范围的III期试验对IIb期概念验证试验作出证实。因此,应当避免对IIb期试验结果进行过分解读。

那么,正如这一婴儿试验所看到的情况,从该疫苗并不具备很大效力角度可以得出什么结论?

  • 首先,重要的是要记住,这一疫苗是在所有婴儿接受了卡介苗疫苗接种之后的数个月才使用的。因此可能出现的情况是,卡介苗或许已经带来了最高程度的保护,而由结核分支杆菌抗原85A带来的额外保护作用即便有,也寥寥无几。
  • 其次,南非,尤其是在南非西开普省,所有年龄组罹患结核病的比率都很高,包括年幼儿童,这可能难以用任何疫苗加以控制。因此,人们不能够假定在不同的人群中将会得到类似结果。
  • 第三,成年人或许是这一疫苗的更适合目标人群,原因是免疫原性可能比婴儿更佳。最为重要的是,成年人是首要传染源,因为它们更容易染上传染类型的疾病,并且占到了全世界结核病负担的很大一部分。在这方面必须指出,目前正在利用双剂使用方案在南非和塞内加尔的艾滋病毒感染成年人中间对这一疫苗作出评估。
  • 最后,还有几个其它类型的结核病候选疫苗正在进入临床,这些疫苗无论是在抗原组成还是这些抗原所表达的方式上都与结核分支杆菌抗原85A存有不同。基于所有这些原因,这项试验的结果不应当被视为一种新型结核病疫苗是否比卡介苗本身具有更好的保护作用这一问题的确切答案,因此迫切需要对这一疫苗和其它类型的疫苗进一步作出研究。

世卫组织如何参与结核病疫苗研究工作?

世卫组织的作用在于对全球研究社会的结核病疫苗开发活动提供建议和指导。这包括营造科学共识,指导疫苗评估以及在疫苗引进和使用方面对用于政策建议的证据基础作出评价。世卫组织还在疫苗评估、许可和监测的方式和方法方面对国家管制机构提供指导。

此外,世卫组织的资格预审机制可以做出保证,通过联合国机构向各国提供的疫苗可以满足质量、安全性和有效性方面的国际标准,并且可适用于目标人群。

参考文献

1.http://www.who.int/entity/wer/2004/en/wer7904.pdf and 2007 update: http://www.who.int/entity/immunization/wer8221bcg_May07_position_paper.pdf
2.Tuberculosis Vaccines: A Strategic Blueprint for the Next Decade. Eds MJ Brennan and J Thole. IJTLD ( 2012), Vol 92, Suppl 1, S1-S35 .
3.Tameris et al. Lancet, 4 February 2013 ; doi:10.1016/S0140-6736(13)60177-4

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