Initiative mondiale sur la sécurité des vaccins

Manifestations postvaccinales indésirables: évaluation de l’imputation de la causalité1

WER 23 mars 2001:

Depuis les débuts de la vaccination, l’existence de manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) est connue. La fréquence de ces manifestations est directement liée au nombre de doses de vaccin administrées. Il peut y avoir un lien de causalité entre les MAPI et les propriétés des vaccins eux-mêmes, ou elles peuvent être imputées à des erreurs au niveau de l’administration, de la qualité, de l’entreposage et du transport des vaccins (erreurs programmatiques), mais il faut reconnaître que, lorsque des populations importantes sont vaccinées, certaines manifestations graves rarement constatées avec ou sans la vaccination seront observées de manière fortuite à la suite de la vaccination. Aussi est-il difficile de dégager les liens de causalité des manifestations postvaccinales, surtout s’agissant des plus graves d’entre elles.

La méthode la plus convaincante et la plus fiable pour établir si des manifestations indésirables ont un lien causal avec la vaccination consiste à comparer les taux de survenue de celles-ci au sein d’un groupe vacciné et d’un groupe non vacciné dans le cadre d’un essai clinique randomisé. Mais les essais de ce genre ne sont jamais assez vastes pour permettre d’évaluer des événements très rares et il faut mettre en place des dispositifs de surveillance postcommercialisation pour identifier des manifestations susceptibles d’être liées à la vaccination. Les moyens de surveillance postcommercialisation se développent; de plus en plus de pays sont désormais dotés de systèmes de suivi des manifestations postvaccinales indésirables, et l’on prête davantage attention à la notification de liens suspectés entre la vaccination et les manifestations indésirables. Ces dispositifs ont permis de mettre en évidence certains effets secondaires graves après que des vaccins aient été commercialisés. Un exemple récent est l’invagination intestinale après administration d’un vaccin antirotavirus réassorti à rotavirus simien.

Pour évaluer si un vaccin donné a tel ou tel effet indésirable, les méthodes utilisées peuvent aller des observations occasionnelles aux études soigneusement contrôlées. La plupart des personnes ne sont pas formées à interpréter de telles études et ne sont probablement pas à même de comprendre l’énorme différence qu’il y a entre ces deux extrêmes. Pourtant, le grand public se fait souvent une opinion au sujet de l’innocuité d’un vaccin à partir des renseignements dont il dispose – c’est-à-dire souvent à partir d’observations ou d’analyses qui n’ont rien de scientifique et qui ne résistent pas à un examen scientifique rigoureux.

Certains rapports rendus sur des manifestations postvaccinales indésirables publiés dans la littérature médicale ces dernières années ont donné lieu à controverse. Les études sur lesquelles ces informations se fondent, si elles débouchent sur des hypothèses stimulantes pour l’esprit, ne sont généralement pas conformes aux critères qui permettraient de tirer des conclusions au sujet de l’innocuité des vaccins avec un quelconque degré de certitude. Or ces informations influent de manière décisive sur l’opinion et sur l’avis auquel se rangera le grand public. Et lorsque le débat gagne la sphère politique, qu’il retentit sur les prises de décision et influe sur l’acceptation d’un vaccin par la population, qui met en balance les bienfaits connus de celui-ci par rapport à des risques possibles mais non prouvés, il est évident qu’une évaluation correcte de la causalité devient vitale.

Soumettre une étude à la démarche scientifique plutôt qu’à une opinion partiellement éclairée est indispensable pour établir si un vaccin a effectivement tels ou tels effets secondaires. Si cette étude est menée sans soin ou sans rigueur scientifique, ses résultats seront peu concluants et risquent de déboucher sur le retrait injustifié d’un vaccin utile ou, dans le pire des cas, sur l’exposition d’une population à un vaccin dangereux.

En 1999, l’OMS a lancé un projet prioritaire de sécurité vaccinale qui vise à mettre en place un système global destiné à garantir la sécurité de tous les vaccins administrés dans le cadre des programmes nationaux de vaccination. La mise au point de mécanismes destinés à répondre rapidement et efficacement à des préoccupations concernant la sécurité vaccinale est un aspect essentiel de ce projet. Dans le cadre de cette action, l’OMS a créé en septembre 1999 un Comité consultatif pour la sécurité des vaccins, qui a pour mission de permettre à l’OMS de réagir rapidement, efficacement et en toute rigueur scientifique face aux problèmes de sécurité vaccinale qui pourraient se poser à l’échelle mondiale.2

S’inspirant des travaux fondamentaux sur l’imputation causale réalisés par l’Advisory Committee on Smoking and Health du Surgeon General (1964),3 le Comité consultatif applique des critères généralement reconnus pour évaluer les relations de causalité autorisant à imputer des manifestations indésirables à un vaccin; ces critères peuvent être résumés comme suit:

  • Concordance des résultats. L’association entre une éventuelle manifestation indésirable et l’administration d’un vaccin doit être constante, c’est-à-dire que les résultats doivent être reproductibles en différents lieux, et pouvoir être obtenus par différents enquêteurs non susceptibles de s’influencer mutuellement de manière excessive, et selon diverses méthodes d’investigation conduisant toutes aux mêmes conclusions.
  • Force de l’association. L’association doit être forte tant en ce qui concerne son ampleur (au sens épidémiologique) qu’en ce qui concerne la relation dose-réponse entre le vaccin et les manifestations indésirables.
  • Spécificité. L’association doit être caractéristique – les manifestations indésirables doivent être liées de manière unique ou spécifique aux vaccins considérés, et non se présenter fréquemment, spontanément ou de manière courante en association avec d’autres stimuli ou circonstances externes.
  • Relation temporelle. Il doit exister une relation temporelle évidente entre le vaccin et les manifestations indésirables, en ce sens que l’administration du vaccin doit précéder la première apparition des manifestations indésirables ou une aggravation nette d’un état préexistant. Par exemple, une réaction anaphylactique survenant quelques secondes ou quelques minutes après la vaccination incite fortement à penser à une relation de causalité; le même événement survenant plusieurs semaines après la vaccination rend moins plausible l’existence d’une telle relation.
  • Plausibilité biologique. L’association doit présenter une certaine cohérence; c’est-à-dire qu’elle doit être plausible et explicable d’un point de vue biologique à la lumière de faits connus relevant de l’histoire naturelle et de la biologie de la maladie.

Il n’est évidemment pas nécessaire que tous ces critères soient remplis, et chacun d’eux n’a pas la même valeur pour établir une relation causale entre des manifestations indésirables et un vaccin. Outre les principes généraux susmentionnés, il existe un certain nombre de conditions à remplir ou de considérations à respecter pour établir une relation de causalité dans le domaine particulier de la sécurité vaccinale, à savoir:

  • L’exigence de la plausibilité biologique ne doit pas indûment amener à écarter l’idée d’une causalité. Le critère de la plausibilité biologique est moins solide que les autres critères énumérés. Si une manifestation indésirable ne cadre pas avec des faits connus et avec l’idée préconçue que l’on se fait de la réaction indésirable ou avec le vaccin considéré, il ne s’ensuit évidemment pas nécessairement que des manifestations nouvelles ou jusqu’à présent inattendues sont improbables. Le critère de la «plausibilité biologique» est plus utile s’il va dans un sens positif et il l’est moins s’il va dans un sens négatif.
  • Il faut se demander si le vaccin a agi comme déclencheur. (Dans ce contexte, un facteur déclenchant est un agent qui provoque l’apparition d’une manifestation qui serait de toute façon survenue plus tard.) Lorsqu’il agit comme facteur déclenchant, le vaccin peut révéler un état ou une maladie sous-jacent ou préexistant. Par exemple, une pathologie auto-immune pourra être déclenchée de manière non spécifique par le stimulus immunitaire du vaccin.
  • Dans le cas de vaccins vivants, si la réaction indésirable peut être imputée à la pathogénicité du micro-organisme atténué utilisé pour le vaccin et par conséquent ne se distingue pas (sauf peut-être en ce qui concerne sa gravité) de la maladie contre laquelle le vaccin est administré, une relation de cause à effet est plus plausible. En pareil cas, identifier l’organisme vaccinal dans des tissus malades et/ou dans les fluides corporels du patient irait davantage encore dans le sens d’un lien causal. Il existe des exceptions aux deux points susmentionnés.

L’association entre l’administration d’un vaccin et des manifestations indésirables est à considérer comme d’autant plus forte que les indices se fondent sur les éléments suivants:

  • Des études sur l’humain bien conduites établissant clairement l’existence d’une association, la structure de ces études étant conçue dès le départ pour vérifier l’hypothèse d’une telle association. Normalement, il doit s’agir des types d’études ci-après, par ordre décroissant de probabilité de parvenir à l’objectif recherché: essais cliniques contrôlés randomisés, études de cohorte et études cas-témoins, et analyses de séries de cas contrôlées. Les notifications de cas, aussi nombreuses et complètes soient-elles, ne remplissent pas les conditions voulues pour vérifier des hypothèses, quoique ces informations puissent parfois se révéler convaincantes si des marqueurs biologiques indiquent clairement l’existence d’une association, comme dans le cas de la poliomyélite paralytique associée au vaccin.
  • Une association mise en évidence dans plus d’une étude sur l’humain, les différentes études se recoupant. Ces études doivent avoir été bien conduites, par des enquêteurs différents, sur des populations différentes, avec des résultats concordants en dépit de structures d’étude différentes. Une association établie de manière patente dans le cadre de ces études entre la dose et l’effet indésirable éventuel (s’agissant soit de la dose, soit du nombre de doses administrées, soit des deux) est de nature, dans beaucoup de cas, à renforcer l’idée d’une association de causalité entre le vaccin et les manifestations indésirables. Ce n’est pas toujours le cas, en particulier s’il existe une relation immunologique.
  • Une forte ressemblance entre la manifestation indésirable et l’infection que le vaccin est censé prévenir, accompagnée d’une relation temporelle non aléatoire entre l’administration et la manifestation indésirable.

Dans toute la mesure du possible, il est important de disposer d’une définition rigoureuse de la manifestation indésirable en termes cliniques, pathologiques et biochimiques. La fréquence des manifestations indésirables au sein de la population non vaccinée devrait être sensiblement différente de leur fréquence au sein de la population vaccinée chez qui ces manifestations sont observées, en l’absence d’autres motifs évidents pouvant normalement expliquer leur survenue et qui n’auraient aucun rapport avec la vaccination.

Une manifestation indésirable peut être imputable à l’adjuvant ou à l’excipient et non au composant actif du vaccin. En pareil cas, on risque de se faire une idée fausse de la spécificité de l’association entre le vaccin et les réactions indésirables. Dans toute la mesure du possible, les questions de sécurité doivent être élucidées avant la commercialisation, au moyen d’études cliniques contrôlées, axées sur les questions de sécurité et de suivi; il est vrai que dans le cas de manifestations extrêmement rares et inattendues, cela n’est peut-être pas possible parce qu’il faudrait des échantillons extrêmement grands pour être en mesure de les déceler.

Lorsque des manifestations indésirables sont imputables à un vaccin, il est important de rechercher s’il existe une catégorie de sujets prédisposés (par âge, par type de population, en raison de facteurs génétiques, immunologiques, environnementaux, ethniques, sociologiques, ou de l’existence de maladies sous-jacentes) pour telle ou telle réaction. Les prédispositions seront mieux identifiées dans le cadre d’études cas-témoins.

Il faut toujours veiller à écarter systématiquement les erreurs programmatiques pouvant être sources de confusion ainsi que les variations et aberrations intervenant au stade de la fabrication du vaccin. Ces problèmes de qualité ont toutes chances d’être détectés si l’on examine de près la façon dont sont contrôlés la production et les lots de vaccins.

Etant donné que les études d’observation ne sont pas randomisées et que les sujets malades ont généralement moins de chance d’être vaccinés (mais qu’ils sont davantage susceptibles de présenter des manifestations indésirables), les études épidémiologiques relatives à la sûreté vaccinale doivent tenir le plus grand compte des contre-indications en tant que facteurs potentiels de confusion. Ce type de biais risque de déboucher sur des études faussement négatives.


1 Rapport du Comité consultatif pour la sécurité des vaccins.
2 Voir Relevé épidémiologique hebdomadaire N° 41, 1999, p. 337-340.
3 United States Department of Health, Education and Welfare, Public Health Service Publication No 1103.

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