Глобальная инициатива по безопасности вакцин

Оценка причинной связи неблагоприятных проявлений в поствакцинальном периоде

Материалы опубликованы в Еженедельной эпидемиологической сводке (WER) за 23 марта 2001 г.

С тех пор, как стала проводиться вакцинация, считалось общепризнанным, что могут наблюдаться неблагоприятные проявления в поствакцинальном периоде (НПВП). Частота НПВП напрямую связана с числом введенных доз вакцины. Можно проследить не только причинную связь между НПВП и характерными параметрами вакцины, но и то, как эти параметры влияют на возможные отклонения от сложившейся практики введения вакцины, а также от уровня качества и условий ее хранения и транспортировки (т.е. всего того, что обусловлено несоблюдением установленных требований), однако необходимо признать, что при вакцинации многочисленных групп населения некоторые серьезные проявления, которые случаются редко как на фоне вакцинации, так и без нее, будут происходить по чистой случайности в период после вакцинации. Следовательно, расследование причинной связи НПВП, особенно тех проявлений, которые относятся к категории наиболее тяжелых, представляет собой действительно серьезную проблему.

Самый простой и самый надежный способ удостовериться в наличии причинной связи между каким-либо неблагоприятным проявлением и вакцинацией заключается в том, чтобы сопоставить частотность возникновения этих проявлений в группе вакцинированных и не вакцинированных лиц в рамках рандомизированного клинического исследования. Такого рода исследования, тем не менее, никогда не бывают достаточно объемными, чтобы можно было проанализировать крайне редкие проявления, – к тому же, для выявления событий, потенциально связанных с вакцинацией, должны функционировать системы постмаркетингового надзора. В настоящее время происходит усиление потенциала по проведению постмаркетингового надзора; все большее число стран внедряют в практику системы мониторинга за НПВП, и все большее внимание уделяется вопросам отчетности о возможной связи между вакцинацией и поствакцинальными побочными реакциями. Эти системы уже продемонстрировали свою эффективность на примере выявления серьезных НПВП после поступления вакцин на фармацевтический рынок. В качестве одного из последних конкретных примеров такого рода можно назвать кишечную непроходимость после введения псевдовирионной1 резус-ротавирусной вакцины.

Оценка конкретной побочной реакции в связи с введением определенной вакцины может быть проведена как в процессе случайного наблюдения, так и в условиях тщательно контролируемого исследования. Большинство специалистов не владеют навыками интерпретации таких исследований и вряд ли осознают ту огромную разницу, которая существует между этими двумя крайними u1087 по своей статистической значимости подходами. Несмотря на это, общественность зачастую формирует свое мнение о безопасности вакцины на основании доступной информации, нередко руководствуясь отчетными данными, полученными в итоге проведения далеких от научного подхода наблюдений или аналитических исследований, которые не соответствуют критериям проведения научных испытаний с высоким уровнем методологической проработки.

Отдельные сообщения о НПВП, опубликованные в медицинской литературе за последние несколько лет, изобилуют сомнительными выводами. Исследования, на которых базируются эти сообщения, хотя и выдвигают интригующие гипотезы, по большому счету не отвечают тем критериям, которые были бы необходимы для получения более или менее определенных выводов о безопасности вакцин. Тем не менее, сообщения такого рода оказали большое влияние на ход проведения широкой дискуссии и формирование общественного мнения. Когда такая дискуссия выплескивается на арену политических споров, вторгается в процесс формирования политики и принятия решений о пригодности вакцины для населения путем сопоставления явных преимуществ с возможными, но непроверенными рисками, то становится очевидным, насколько актуальной является корректная оценка причинной связи.

Для уточнения конкретной побочной реакции, типичной для какой-либо вакцины, особо важное значение имеет оценка результатов испытаний с позиции научного подхода, а не учет точек зрения недостаточно информированных u1089 специалистов. Если получение научных данных осуществляется без должной аккуратности или методологической строгости исследований, то первые будут в лучшем случае неполными, могут послужить поводом для необоснованного изъятия ценной вакцины из клинической практики, а в худшем случае могут даже подвергнуть население риску введения небезопасной вакцины.

В 1999 г. ВОЗ инициировала проведение Приоритетного проекта по безопасности иммунизации в целях создания всеобъемлющей системы обеспечения безопасности комплекса прививочных мероприятий в рамках национальных программ иммунизации. Центральное место в этом проекте отведено вопросам разработки механизмов оперативного и эффективного реагирования на возникновение проблем с безопасностью вакцин. В духе предпринимаемых усилий в сентябре 1999 г. по решению ВОЗ был учрежден Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГКБВ). Главная задача Комитета заключается в том, чтобы ВОЗ имела возможность оперативно, эффективно и руководствуясь строгими научными доводами реагировать на потенциально значимые в глобальном плане проблемы безопасности вакцин.2

Если взять за основу плодотворную деятельность Консультативного комитета по проблеме влияния курения на здоровье (1964 г.),3 учрежденного по решению главного врача государственной службы здравоохранения, то общепринятые критерии, которыми руководствуется ГКБВ при оценке причинных связей ввиду побочных реакций вакцинации, вкратце сводятся к следующему:

(1) Согласованность данных (consistency). Связь предполагаемого неблагоприятного проявления вследствие введения вакцины должна быть непротиворечивой, т.е. полученные результаты должны быть воспроизводимыми в разных местах проведения эксперимента и с участием разных исследователей, не оказывающих нежелательного влияния друга на друга, и с использованием разных методов проведения исследований, причем все они должны приводить к одинаковому(ым) выводу(ам).

(2) Степень положительной связи (strength of the association). Такая корреляция должна быть устойчивой на всем протяжении существующих связей (в эпидемиологическом смысле), а также по отношению к зависимости «доза-ответ» между вакциной и неблагоприятным проявлением.

(3) Специфичность (specificity). Связь должна быть характерной – между конкретным неблагоприятным проявлением и анализируемой вакциной должна прослеживаться вполне определенная и конкретная связь, а не такая, которая проявляется часто, спонтанно или в большинстве случаев под влиянием других внешних стимулов или условий.

(4) Временное отношение (temporal relation). Вакцину и неблагоприятное проявление должно связывать временное отношение, которое подтверждается тем, что введение вакцины предшествует первым признакам побочной реакции или явному обострению текущего состояния. Например, анафилактическая реакция в течение нескольких секунд или минут после иммунизации будет со всей очевидностью наводить на мысль о существовании причинной связи; возникновение такой реакции по истечению нескольких недель после вакцинации будет служить менее убедительным доказательством наличия причинной связи.

(5) Биологическая достоверность (biological plausibility). Прослеживаемая связь должна быть логически последовательной, т.е. достоверной и объяснимой с биологической точки зрения и согласующейся с известными фактами из естественного развития и биологической природы заболевания.

Совершенно очевидно, что не все эти критерии должны иметь место, точно так же, как и то, что ни один из них не будет иметь одинаковый статистический вес в отношении причинной связи между неблагоприятным проявлением и изучаемой вакциной. Наряду с вышеупомянутыми общими принципами существует еще и целый ряд условий или соображений, которыми следует руководствоваться при определении причинной связи в такой особой области знаний, как безопасность вакцин. К таковым можно отнести следующее:

(a) Обязательное наличие биологической достоверности не должно негативно влиять на процесс поиска возможной причинной связи. Биологическая достоверность является менее устойчивым критерием по сравнению с описанными выше. Если какое-либо неблагоприятное проявление не согласуется с известными фактами, а также со сложившимися представлениями об анализируемой побочной реакции или вакцине, то из этого напрямую не следует, что впервые выявленные и, следовательно, неожиданные проявления представляются маловероятными. «Биологическая достоверность» бывает наиболее полезной, когда носит позитивный характер, и наименее полезной при отрицательном значении.

(b) Уточнение того, что вакцина может служить пусковым механизмом (пусковым механизмом в данном контексте может быть агент, обусловливающий такое событие, которое в любом случае проявилось бы через какое-то время). Выступая в качестве пускового механизма, вакцина может вскрыть основное или уже существующее состояние или заболевание. В качестве конкретного примера можно привести аутоиммунное состояние, косвенным образом вызванное иммунным стимулирующим воздействием вакцины.

(c) В случае использования живых аттенуированных вакцин, когда неблагоприятное проявление обусловлено патогенностью микроорганизма в ослабленной вакцине и вследствие этого не отличается (если, допустим, не учитывать тяжесть течения болезни) от самого заболевания, против которого вводится вакцина, то причинная связь более достоверна. В такой ситуации факт выявления микроорганизма вакцинного происхождения в пораженных тканях и/или биологических жидкостях организма больного будет служить дополнительным аргументом в пользу существования причинной связи. Но есть и исключения как из того, так и из другого случая, которые приводятся выше.

Возможную связь между введенной вакциной и побочной реакцией можно, по-видимому, считать устойчивой, когда необходимые доказательства основываются на следующем:

  • Обстоятельно проведенные популяционные исследования, наглядно демонстрирующие четкую связь в структуре исследования, которая определяется a priori для тестирования гипотезы о наличии такой связи. Исследования такого рода, как правило, организованы по одному из следующих типов (в порядке уменьшения вероятности достижения цели исследования): рандомизированные контролируемые клинические испытания, когортные исследования, а также исследования «случай-контроль» и контролируемый анализ серии случаев. Разборы клинических случаев, какими бы многочисленными и исчерпывающими они ни были, не пригодны для тестирования гипотез, хотя в отдельных случаях такие истории болезни могут быть вполне убедительными, если обнаруживаются явные биологические маркеры существования связи, как это видно на примере вакциноассоциированного паралитического полиомиелита.
  • Связь, которая прослеживается на примере более чем одного популяционного исследования, и его результаты не противоречат данным, полученным в итоге других исследований. Такие исследования должны проводиться тщательным образом с участием разных исследователей, на примере разных контингентов населения, а получаемые результаты должны быть последовательными несмотря на особенности структуры организации исследований. Выявляемая в процессе исследования очевидная связь между дозой и предполагаемым неблагоприятным проявлением (либо в отношении дозы, либо числа введенных доз, либо и того, и другого) будет во многих случаях усиливать причинную зависимость между вакциной и побочной реакцией. Однако это происходит не всегда, особенно когда имеет место иммунологическая связь.
  • Наличие выраженной аналогии между неблагоприятным проявлением и инфекцией, для предотвращения которой предназначена конкретная вакцина, и существование неслучайного временного отношения между сроками введения вакцины и возникновением побочной реакции.

Очень важно получить, насколько это возможно, четкое определение понятия неблагоприятного проявления с клинической, патологической и биохимической точек зрения. Частота выявления определенной побочной реакции среди не вакцинированной части населения должна существенно отличаться от частоты такой реакции среди вакцинированной группы населения, в отношении которого рассматривается неблагоприятное проявление, и при этом, как правило, не прослеживаются очевидные и не связанные с иммунизацией альтернативные причины его возникновения.

Отдельное неблагоприятное проявление может быть вызвано вакцинным адъювантом или наполнителем, а не активным компонентом вакцины. В этом случае может проявиться ложный эффект на специфичность связи между вакциной и побочной реакцией. По мере возможности вопросы безопасности следует выяснять через проведение контролируемых клинических исследований до выпуска препарата на рынок, причем особое внимание в таких исследованиях следует уделять аспектам безопасности и их мониторингу, хотя когда речь идет о крайне редко наблюдаемых неожиданных проявлениях, эта задача может оказаться невыполнимой, так как для обнаружения подобных реакций размеры выборок должны быть исключительно большими.

Когда неблагоприятные проявления напрямую связаны с вакциной, в отношении любой побочной реакции важно определить группу предрасположенных лиц (что зависит от возраста, демографической структуры, генетических, иммунологических, экологических, этнических, социологических параметров или основных патологических состояний). Такая предрасположенность с наибольшей вероятностью может быть выявлена в рамках исследования «случай-контроль».

Следует всегда предпринимать целенаправленные усилия с тем, чтобы исключать воздействие смешивающих эффектов из-за несоблюдения установленных требований, а также ввиду изменчивости параметров готового продукта и отклонений от технологии производства вакцины. Состояние качества вакцины можно, скорее всего, выяснить, тщательно анализируя процесс проведения испытаний выпускаемой партии или серии препарата.

Поскольку обсервационные исследования не подлежат рандомизации, а сами заболевшие зачастую оказываются не вакцинированными (и у них, как правило, бывает неблагоприятный исход), то в рамках эпидемиологических исследований по безопасности вакцины необходимо обращать пристальное внимание на противопоказания как на потенциально смешивающие факторы. Последствия такой систематической ошибки могут проявляться на примере проведения ложноотрицательных исследований.


1Прим. переводчика: Ressortant virus или pseudovirion – псевдовирион, химерный вирус. Вирусная частица, включающая нуклеиновую кислоту и протеиновый капсид разного происхождения (изредка встречается в природе и, как правило, создается искусственно), – например, вирус SV40 обезьян может в свой капсид включать не свою ДНК, а фрагмент ДНК той клетки, в которой происходило образование псевдовириона. (В.А. Арефьев, Л.А. Лисовенко. Англо-русский толковый словарь генетических терминов. – Москва: Издательство ВНИРО, 1995 г.).
2 См. выпуск № 41, 1999 г., с. 337-340 (по англ. изд.)
3 Министерство здравоохранения, образования и социального обеспечения (США), публикация № 1103 Государственной службы здравоохранения.

Адрес для контактов

Global Advisory Committee on Vaccine Safety
World Health Organization (WHO)
20 Avenue Appia
1211 Geneva 27
Switzerland