Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 29-30 ноября 2006 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) - консультативный орган экспертов по клиническим и научным вопросам - был создан ВОЗ в целях рассмотрения проблем безопасности вакцин, имеющих потенциальную важность на глобальном уровне, независимо от ВОЗ и на основе строгого научного обоснования. [1]
ГККБВ провел свое пятнадцатое совещание в Женеве (Швейцария) 29-30 ноября 2006 года. [2] Комитет обсудил целый ряд общих вопросов, имеющих отношение ко всем вакцинам, а также ряд вопросов, касающихся конкретных вакцин. Обсуждение вопросов, касающихся конкретных вакцин, было посвящено как вакцинам, длительно используемым, так и новым вакцинам или вакцинам в стадии разработки. Он, в частности, рассмотрел следующие вопросы.
Общие вопросы
Мониторинг безопасности вакцин
На предыдущих совещаниях [3, 4] ГККБВ предложил укрепить систему фармакобдительности в отношении вакцин на глобальном уровне, особенно в контексте программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств.
Аспекты, которые нуждаются в особом внимании, включают передачу данных странами, обеспечение качества данных и обработку и анализ данных, включая своевременное выявление сигналов и принятие соответствующих мер. Во исполнение вышеупомянутого предложения была создана подгруппа в составе 6 членов ГККБВ в целях тесного сотрудничества с Секретариатом с целью обеспечить дальнейшую реализацию этой инициативы на непрерывной и своевременной основе.
Доклад о работе этой подгруппы был представлен вниманию Комитета в полном составе. Конкретные полномочия этой подгруппы включают: разработку рекомендаций для ВОЗ в отношении создания высококачественной системы отчетности, выявления, анализа и передачи информации о побочных проявлениях после иммунизации (ППП) на глобальном уровне; и разработку рекомендаций для ВОЗ, Сотрудничающего центра ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств в Упсале (Швеция) (известного под названием Центра мониторинга в Упсале или ЦМУ) и для государств-членов по конкретным вопросам, касающимся мероприятий по достижению указанной выше первой цели.
Для достижения этой цели были согласованы конкретные задачи и показатели результативности. Этой работой подгруппа будет заниматься в течение следующих двух лет. Одной из приоритетных задач будет являться повышение значимости системы фармакобдительности и осведомленности о ее наличии среди работников, занимающихся иммунизацией, с использованием существующих сетей и других средств ВОЗ.
Участникам был представлен доклад об ознакомительной поездке в Упсалу представителей Секретариата и подгруппы. Основные направления действий включают:
- расширение экспертных знаний, касающихся конкретных вакцин, в ЦМУ посредством создания соответствующей должности по "безопасности вакцин";
- оказание помощи в найме на работу дополнительных экспертов-аналитиков, которые могли бы заниматься на добровольной основе оценкой потенциальных сигналов, связанных с безопасностью вакцин; и
- привлечение научных экспертов для выяснения наиболее эффективных методов обнаружения сигналов, указывающих на проблемы с безопасностью вакцин.
В этой связи необходимо будет рассмотреть недостатки анатомо-терапевтическо-химической классификации, а также классификации дневных доз (ATC/DDD) и Глоссарий лекарственных средств ВОЗ. Планируется рассмотреть и разработать предложения по внесению соответствующих изменений в ATC/DDD применительно к вакцинам; эти предложения будут представлены Сотрудничающему центру ВОЗ по методологии статистики лекарственных средств в Осло (Норвегия) на его предстоящем совещании.
Доклад Комитета экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов
В докладе была кратко изложена работа Комитета экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. Комитет устанавливает универсальные нормы и стандарты, которые помогают определить биологические медицинские препараты гарантированного качества, включая спецификации на качество, эффективность и безопасность, которые используются для предварительной квалификации вакцин.
Самое последнее совещание Комитета состоялось 23-27 октября 2006 года. На этом совещании были разработаны 3 новых стандарта:
- для вакцин против вируса папилломы человека,
- для менингококковой конъюгированной вакцины типа А и
- для нормативных требований к оценке стабильности вакцин.
Комитет также установил 15 новых контрольных препаратов, которые представляют собой глобальные стандарты и служат соответствующим руководством в работе по биологическим средствам для изготовителей и контрольных органов. В заключение Комитет одобрил ряд новых проектов в области стандартов качества и высказал свое мнение по ряду нормативных вопросов, включая нормативную готовность в области вакцин против пандемического гриппа и лицензирование вакцин, закупаемых из учреждений Организации Объединенных Наций.
В ходе обсуждения доклада Комитета ГККБВ отметил, что разработка процедур обмена информацией по вопросам безопасности на основе клинических испытаний вакцин принесет несомненную пользу, и просил Секретариат рассмотреть способы выполнения этой рекомендации.
Безопасность составов вакцин
Эта сессия была проведена во исполнение рекомендации, сделанной на последнем совещании ГККБВ, о том, что Комитету следует заранее подходить к рассмотрению предполагаемых проблем, связанных с безопасностью консервантов и других неактивных ингредиентов вакцин. Был подчеркнут факт нехватки информации о наполнителях, содержащихся в вакцинах, по сравнению с активными компонентами. Это представляет собой определенную проблему для органов регулирования в области лекарственных средств и промышленности в вопросах обеспечения качества и может явиться также определенной проблемой для специалистов-медиков в плане информирования о рисках.
В связи с тем, что вакцины используются нечасто, мало вероятно, что небольшое количество наполнителей может оказать токсическое воздействие. Однако с разработкой лечебных вакцин, которые могут использоваться неоднократно, эта ситуация может измениться. Для сбора детальной информации о составах вакцин и тщательного рассмотрения аспектов безопасности наполнителей необходимо создать соответствующий механизм.
Для более подробного рассмотрения этого вопроса была учреждена соответствующая подгруппа ГККБВ. Эта подгруппа сообщит о проделанной ею работе, включая определение приоритетов и составление перечня наполнителей и предполагаемых побочных проявлений, на совещании Комитета в июне 2007 года.
Вакцинация подростков и молодых людей: проблемы сопутствующих патологий и оценки безопасности
Вполне возможно, что в будущем будет уделяться повышенное внимание вакцинации подростков с применением как новых вакцин, таких как вакцины против вируса папилломы человека, так и некоторых уже имеющихся вакцин. Комитету были представлены предварительные итоги смоделированной работы с использованием медико-санитарных данных, собранных одной из организаций медико-социального страхования (один из видов частной медицинской страховой кампании) в Соединенных Штатах.
Модель указывает на большую вероятность возникновения случайных различного вида патологий по прошествии короткого времени с момента вакцинации. Это относится, в первую очередь, к гинекологическим и аутоиммунным нарушениям, в связи с чем такие факты могут вызвать у населения беспокойство по поводу безопасности вакцин. Комитет признал, что этот вопрос заслуживает более пристального внимания.
Страны, которые принимают меры по внедрению в практику вакцин, предназначенных для подростков и лиц молодого возраста, должны стремиться обеспечить сбор специфических популяционных данных и показателей конкретных состояний в разбивке по группам населения и возрасту, а также специфических состояний в соответствующих возрастных группах (например, показатели распространенности аутоиммунных нарушений). Это поможет в изучении любых проблем, связанных с безопасностью, которые могут возникнуть. Прежде чем делать какие-либо выводы, необходимо будет тщательно проверять любой сигнал, полученный из системы эпиднадзора, путем использования соответствующих эпидемиологических методов.
Вопросы, связанные с конкретными вакцинами
Безопасность вакцинных штаммов вируса эпидемического паротита
По просьбе Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации (СКГЭ), Комитету было предложено обновить подготовленный в 2003 г. всесторонний обзор проблем безопасности, связанных с вакцинными штаммами эпидемического паротита, обратив особое внимание на риск вакцино-ассоциированного менингита. Комитету был представлен обзор характеристик безопасности, подготовленный на основе анализа новой выявленной литературы и данных, представленных некоторыми изготовителями вакцин.
По аналогии со своим предыдущим обзором, [5] ГККБВ принял к сведению, что случаи асептического менингита и оценки уровней заболеваемости были зарегистрированы после вакцинации с использованием штаммов Урабе, Ленинград-Загреб, Хошино, Тории и Миахара различными системами эпиднадзора и в ходе проведения различных эпидемиологических исследований. Вместе с тем, с учетом неодинакового качества этих исследований и разных использованных методов сделать однозначный вывод по поводу дифференциации рисков, связанных с этими штаммами, невозможно.
Имеющиеся на сегодняшний день данные обнаруживают низкие уровни заболеваемости асептическим менингитом и не выявляют ни одного вирусологически подтвержденного случая менингита после введения вакцин с использованием штаммов Джерил-Линн и RIT 4385. Информация о штамме Ленинград-3 весьма ограничена. Никаких данных, которые могли бы позволить оценить безопасность штамма S79, нет.
Кампании массовой вакцинации с использованием вакцин против эпидемического паротита, кори и краснухи, которые содержат вакцинные штаммы вируса эпидемического паротита, ассоциируемые с повышенным риском возникновения асептического менингита, привели к возникновению групповых случаев побочных проявлений, в результате чего программы пришлось приостановить. Признание факта возникновения групповых случаев асептического менингита получило, в какой-то мере, подкрепление в ходе кампании массовой иммунизации в результате повышения чувствительности системы эпиднадзора за ППП. Это наблюдалось в случае штаммов Урабе и Ленинград-Загреб.
На дату проведения этого совещания все больные менингитом, вызванным вакцино-ассоциированным штаммом вируса эпидемического паротита, выздоровели. Некоторые из этих больных, которым был поставлен этот диагноз на основе лабораторных тестов, продемонстрировали слабые клинические симптомы этой болезни или практически не имели их.
Несмотря на возникновение этих случаев, воспринимаемое соотношение между риском и пользой применения вакцин Урабе и Ленинград-Загреб против эпидемического паротита в течение нескольких лет в ходе осуществления плановых программ в развивающихся странах было сочтено приемлемым. Однако в случае необходимости использования в массовых кампаниях вакцинных штаммов вируса эпидемического паротита, которые ассоциируются с повышенным риском возникновения асептического менингита, программы иммунизации должны предусматривать осуществление соответствующих стратегий информирования о риске и ведения больных в целях обработки возможных сигналов, указывающих на групповые случаи асептического менингита.
Необходимо запланировать дополнительные исследования в различных группах населения в целях распознавания связи между различными вакцинными штаммами вируса эпидемического паротита и риском, обусловленным специфическим возрастом, в различных популяциях. Для облегчения интерпретации результатов необходимо провести стандартизацию определений случаев и количественно определить степень серьезности болезни.
ГККБВ с удовлетворением принял к сведению шаги по созданию банка вакцинных штаммов вируса эпидемического паротита в Национальном институте биологической стандартизации и контроля в Поттерс-Баре (Англия) и рекомендует ускорить работу по углубленному пониманию биологических факторов, определяющих риск, обусловленный различными штаммами. Комитет просил информировать его о любых новых данных, имеющих отношение к безопасности вакцин против эпидемического паротита, с тем чтобы иметь возможность делать более точную оценку риска возникновения асептического менингита или других состояний, ассоциируемых с конкретными штаммами.
Безопасность вакцины БЦЖ в случае ее применения у ВИЧ-инфицированных детей
Комитет рассмотрел, с учетом новых фактов, политику вакцинации ВИЧ-инфицированных детей против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Данные ретроспективных исследований, проведенных в Аргентине и Южной Африке, указывают на существенно больший риск развития диссеминированной формы заболевания, вызванного штаммом БЦЖ, у ВИЧ-инфицированных детей, получающих вакцину при рождении и у которых впоследствии развивается СПИД. Указанный риск, ассоциируемый с вакцинацией ВИЧ-инфицированных детей, может перевесить выгоду от предупреждения туберкулеза в тяжелой форме, особенно с учетом того, что защитный эффект вакцины БЦЖ против туберкулеза в случае ВИЧ-инфицированных детей не известен.
В настоящее время ВОЗ рекомендует вводить одну дозу вакцины БЦЖ всем детям грудного возраста, проживающим в районах, в которых туберкулез высоко эндемичен, а также детям, подвергающимся особому риску воздействия туберкулеза в странах с низким уровнем эндемичности. Применение вакцины БЦЖ противопоказано людям с нарушениями иммунитета, и ВОЗ не рекомендует использовать вакцину БЦЖ для вакцинирования детей с симптомами ВИЧ-инфекции.
ГККБВ пришел к заключению о том, что данные, полученные в последнее время, указывают на высокий риск развития диссеминированной формы заболевания туберкулезом у ВИЧ-инфицированных детей, в связи с чем вакцину БЦЖ не следует вводить тем детям, о которых известно, что они ВИЧ инфицированы.
Комитет признает трудность выявления детей грудного возраста, инфицированных ВИЧ при рождении, в тех учреждениях, где услуги по диагностике и лечению матерей и детей грудного возраста ограничены. В таких случаях всех детей грудного возраста необходимо продолжать вакцинировать и впредь с помощью вакцины БЦЖ, независимо от наличия ВИЧ-инфекции, особенно с учетом высокой эндемичности туберкулеза в группах населения с высоким уровнем распространенности ВИЧ.
В целях раннего выявления и лечения любых осложнений, связанных с БЦЖ, рекомендуется проводить тщательный контроль за детьми грудного возраста, о которых известно, что они родились от ВИЧ инфицированных матерей, и которым была сделана противотуберкулезная прививка. В учреждениях, в которых существуют надлежащие возможности для профилактики и лечения ВИЧ и которые позволяют выявлять на раннем этапе ВИЧ-инфицированных детей и назначать им антиретровирусную терапию, необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации БЦЖ детей, родившихся от матерей, о которых известно, что они инфицированы ВИЧ, до тех пор, пока не будет подтвержден ВИЧ-негативный статус этих детей.
Обновленная информация о вакцине Menactra® и синдроме Гийена-Барре
Комитету была представлена обновленная информация о зарегистрированных случаях синдрома Гийена Барре (СГБ) после вакцинации четырехвалентной конъюгированной менингококковой вакциной Menactra® в Соединенных Штатах. По состоянию на сентябрь 2006 г., в систему отчетности о поствакцинальных побочных проявлениях в США была направлена информация о 17 таких случаях, которые имели место в течение шести недель после вакцинации.
Анализ полученных данных дает возможность предположить незначительное повышение риска (1,25 случая на миллион вакцинированных; 95%-ый доверительный интервал: 0,058 - 5,993) СГБ после вакцинации с помощью "Менактры®", однако с учетом недостатков системы отчетности и неопределенности в отношении базисных показателей заболеваемости СГБ к этому выводу необходимо подходить с осторожностью.
Вакцины против пандемического гриппа
Комитет обсудил планы глобального мониторинга безопасности вакцин против пандемического гриппа. Он подчеркнул важность создания надежной сети контактных пунктов для обмена информацией и экспериментальной проверки этой системы в процессе иммунизации против сезонного гриппа. Эта сеть имеет целью
- обеспечить оперативный и своевременный доступ государств-членов к информации, касающейся безопасности вакцин против пандемического и сезонного гриппа,
- открыть доступ к специально выделенным ресурсам, позволяющим удовлетворить срочные запросы, и
- приступить к осуществлению и координации соответствующих ответных мер.
В настоящее время создается веб-платформа для поддержки сбора и распространения информации среди соответствующих заинтересованных сторон в государствах-членах. Работу по созданию этой сети безопасности вакцин против гриппа следует тщательно спланировать и проводить с учетом возможных трудностей, которые могут быть вызваны пандемией.
С учетом наличия целого ряда глобальных систем эпиднадзора за инфекционными болезнями и лекарственными средствами или вакцинами, которые могут иметь отношение к некоторым аспектам мониторинга безопасности вакцин против пандемического гриппа, задача глобальной сети послепродажного эпиднадзора заключается в координации ресурсов и в проведении дополнительной работы в областях, которым не уделяется достаточно внимания.
Хотя эта система создается в отношении вакцин против пандемического гриппа, тем не менее, на начальном этапе она будет использоваться в целях мониторинга безопасности вакцин против сезонного гриппа. Для решения этой задачи, в связи с серией семинаров ВОЗ по нормативным аспектам готовности в части вакцин против пандемического гриппа человека, будет создана соответствующая подгруппа ГККБВ.
Безопасность вакцинации против японского энцефалита в Индии
ГККБВ рассмотрел доклад группы экспертов Индии, которая провела анализ зарегистрированных случаев серьезных побочных проявлений после проведения кампаний по иммунизации с использованием живой аттенуированной вакцины SA 14-14-2 против японского энцефалита в четырех индийских штатах летом 2006 года. Этими кампаниями было охвачено более 9,3 миллионов детей в возрасте от 1 года до 15 лет. В общей сложности было зарегистрировано 65 серьезных побочных проявлений, в том числе 22 - со смертельным исходом.
Большинство серьезных проявлений, как считается, не связано с вакциной. После иммунизации были выявлены в общей сложности две группы синдромов, похожих на энцефалит, из которых один представляет собой, скорее всего, действительные случаи японского энцефалита, а что касается другого, то он был классифицирован в качестве синдрома острой энцефалопатии неизвестной этиологии; тщательные поиски возможных вариантов альтернативной этиологии не проводились.
Комитет сделал вывод о том, что общее число зарегистрированных серьезных случаев побочных проявлений, как представляется, для данной целевой группы населения низок, и что тип группирования случаев энцефалопатии и энцефалита свидетельствует о малой вероятности их связи с вакциной. Вместе с тем, было бы целесообразно уточнить определение случаев серьезных побочных проявлений с использованием стандартных классификаций случаев заболеваний, таких как классификация определений, разработанная сетью "Брайтон Коллаборэйшн", и более активно расследовать соответствующие случаи. ГККБВ рекомендовал укрепить мониторинг и расследование ППП в процессе будущих кампаний по иммунизации.
Безопасность пневмококковой конъюгированной вакцины
По просьбе СКГЭ Комитет рассмотрел вопрос безопасности пневмококковых конъюгированных вакцин. В этих целях был проведен и представлен участникам всесторонний обзор всех фактических данных, касающихся безопасности пневмококковых конъюгированных вакцин. В обзор были включены данные 62 исследований, в том числе данные рандомизированных контролируемых испытаний и послепродажных исследований. Несмотря на наличие слабых и непоследовательных сигналов, указывающих на повышение реакции дыхательных путей в некоторых исследованиях, эти явления не носят постоянного характера.
Имеющиеся данные, подтверждающие безопасность семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины и других пневмококковых конъюгированных вакцин, в целом убедительны. Анализ сообщений, поступивших после лицензирования семивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины в 2000 г., и ее повсеместное использование в Соединенных Штатах и в последнее время в Канаде и некоторых европейских странах не дали повода для того, чтобы говорить о каких-либо существенных проблемах с точки зрения безопасности.
В настоящее время есть надежные данные, указывающие на то, что в случае внедрения нынешних пневмококковых конъюгированных вакцин в развивающихся странах они окажут существенное воздействие на пневмококковую инфекцию и общую смертность детей грудного возраста. Вместе с тем, как и в случае внедрения в практику любой новой вакцины, важно будет провести эпиднадзор на предмет выявления редких и непредвиденных реакций.
Методы работы Комитета и дополнительная информация
В дополнение к публикациям в Еженедельной эпидемиологической сводке круг обязанностей Комитета и принятые им в прошлом решения, рекомендации и меры, а также метод работы опубликованы в издании "American Journal of Public Health". [7]
Комитет решил обсудить более подробно вопросы безопасности состава вакцин и обновить проведенный им обзор безопасности вакцин против вируса папилломы человека и ротавирусных вакцин на своем следующем совещании в июне 2007 г.
- См. No. 41, 1999, стр. 337-338
- ГККБВ предложил другим экспертам представить фактические данные и принять участие в обсуждении безопасности вакцинных штаммов вируса эпидемического паротита, безопасности вакцины против японского энцефалита в Индии, вакцинации подростков и молодых людей, включая проблемы, связанные с сопутствующими патологиями, с точки зрения оценок безопасности, и рассмотрение вопроса безопасности конъюгированной пневмококковой вакцины.
- См. No. 28, 2005, стр. 242-247.
- См. No. 28, 2006, стр. 273-278.
- См. No. 32, 2003, стр. 282-284.
- См. No. 2, 2006, стр. 15-18.
- A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94: 1926-1931.