Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, декабрь 2010 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является созданной ВОЗ консультативной группой экспертов по клиническим и научным вопросам для разработки независимых и научно обоснованных рекомендаций по безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение.1 ГККБВ проводил свое двадцать третье заседание в декабре 2010 года в Женеве, Швейцария.2 Комитет рассмотрел следующие вопросы:
- данные о риске возникновения инвагинации кишечника после вакцинации против ротавирусной инфекции;
- новые данные по безопасности вакцин против пандемического гриппа A (H1N1) – 2009;
- опыт применения вакцин против желтой лихорадки среди ВИЧ-позитивных лиц; и
- опыт трех Западно-африканских стран по мониторингу безопасности новой конъюгированной вакцины против менингита группы А.
Ротавирусная вакцина и инвагинация кишечника
В декабре 2009 года ВОЗ рекомендовала, чтобы все дети младенческого возраста получали плановую иммунизацию для предотвращения ротавирусной инфекции наиболее распространенной причины тяжелого гастроэнтерита в мире. Существует две ротавирусные вакцины: Rotarix (производимой GSK Biologicals) и RotaTeq (производимой Merck & Co., Inc.). Поскольку предыдущая ротавирусная вакцина (Rotashield, производимая Wyeth) ассоциировались с повышенной частотой возникновения инвагинации кишечника, необычной формой непроходимости кишечника, риск возникновения этого необычного явления был особо исследован в процессе предлицензионных испытаний ныне лицензированных вакцин. При проведении испытаний в период, предшествующий регистрации не был выявлен повышенный риск возникновения инвагинации: каждое испытание охватывало более 70 000 участников. Испытания в основном проводились в Финляндии и в Соединенных Штатах Америки в отношении вакцины RotaTeq, и в 11 странах Латинской Америки в отношении вакцины Rotarix. Тем не менее, ВОЗ рекомендовала продолжать постмаркетинговый эпиднадзор за этим необычным явлением, когда бы эти вакцины ни внедрялись для применения среди новых групп населения. 6 и 13 августа 2010 года ГККБВ рассматривал (в процессе телеконференции) предварительные данные постмаркетинговых испытаний, которые предполагали наличие повышенного риска инвагинации кишечника в связи с применением вакцины Rotarix среди некоторых групп населения. 22 сентября 2010 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США одобрило изменение листка-вкладыша для вакцины Rotarix, в котором сообщалось практикующим врачам о новых данных в отношении инвагинации,3 а ВОЗ предоставила обновленную информацию, связанную с предварительными данными этого активного эпиднадзора.4
С 2007 года Панамериканская организация здравоохранения сотрудничает с министерствами здравоохранения, Центрами по борьбе с болезнями и их профилактике США (ЦББП) и ПОТЗ с целью оценки потенциального риска инвагинации после планового применения вакцины Rotarix в Бразилии и Мексике. Предварительный анализ данных эпиднадзора выявил 18 госпитализаций в связи с инвагинацией (ни один из случаев не привел к смерти). Эти случаи возникали в пределах 1-7 дней после введения 1-ой дозы вакцины в Мексике, после установления возраста этот уровень оказался в 4-5 раз выше, чем наблюдался в более поздние периоды после вакцинации. Аналогичный результат не наблюдался после введения 1-ой дозы вакцины в Бразилии. Анализ данных исследования в Мексике случай-контроль выявил схожую ассоциацию, что и при анализе только случаев. Эти данные из Мексики соответствуют риску в районе 1-2 дополнительных госпитализаций в результате инвагинации на 100 000 вакцинированных детей младенческого возраста или около 20-40 дополнительных случаев в год в рамках страны при существующих уровнях вакцинации (в Мексике контингент новорожденных составляет приблизительно 2 млн.). Аналогичное исследование, спонсированное GSK Biologicals среди различных групп населения в Мексике, также выявило повышенный риск инвагинации: приблизительно увеличение в 1,7 раза в течение 30 дней после введения 1-ой дозы вакцины при наличии группы случаев, наблюдаемых в течение первой недели после вакцинации.
В Австралии постмаркетинговый эпиднадзор не выявил повышение риска инвагинации среди детей в возрасте девяти месяцев и младше при применении любой из вакцин; однако, было обнаружено временное увеличение числа инвагинаций при применении и той, и другой вакцины в течение первой недели после вакцинации, хотя эти данные базируются на относительно небольшом числе случаев. В США данные, полученные из ЦББП, и при проведении оценки спонсируемой Мerck & Co., Inc., не продемонстрировали наличие повышенного риска инвагинации при применении вакцины RotaTeq; однако, группа детей, за которой проводился активный эпиднадзор в США, и которая получила прививку вакциной RotaTeq, была недостаточно велика, чтобы исключить риск в течение первой недели после вакцинации, что предполагалось при первичном анализе данных при применении вакцины Rotarix в Мексике и обеих вакцин в Австралии.
В целом постмаркетинговый эпиднадзор указал на возможность повышения риска инвагинации кишечника вскоре после введения первой дозы ротавирусной вакцины среди определенных групп населения. В случае подтверждения этих данных, уровень риска, наблюдаемого при этих исследованиях, существенно ниже, чем уровень риска в 1 случай на 5000-10 000 младенцев. Польза от вакцинации против ротавирусной инфекции в плане предотвращения ротавирусных гастроэнтеритов и их последствий значительна. Например, в Мексике по расчетам широкомасштабное, в рамках страны, использование вакцины Rotarix предотвратит приблизительно ежегодно 12000 госпитализаций и 700 смертных исходов от диареи; польза, которая значительно превосходит потенциальный риск в виде 30-40 вакциноассоциированных случаев инвагинации, выявленных при анализе данных этих предварительных исследований. Накапливаются и анализируются дополнительные данные из Латинской Америки и других территорий. ГККБВ продолжат рассмотрение этих данных по мере их достижения.
Безопасность вакцин против пандемического гриппа A(H1N1) – 2009
ГККБВ рассмотрел данные по безопасности вакцин против пандемического гриппа A(H1N1) 2009. В целом информация по безопасности вакцин против пандемического гриппа продолжает оставаться ободряющей. Со времени отчета комитета о заседании в июне 2010 года5 данные пассивного эпиднадзора, поступившие из разных стран, не вызывали никаких новых озабоченностей по поводу безопасности, кроме сообщений в августе из Финляндии и Швеции о нарколепсии. Эти сообщения были изучены независимыми группами специалистов в Европе. Предварительный анализ данных активного эпиднадзора за сектором Гийена – Барре, в процессе которого оценивались вакцины как с адъювантом, так и без, дал право предположить, что может быть небольшой риск, ассоциируемый с вакцинацией (1-2 случая на 1 млн. доз введенной вакцины). Даже если эта информация подтвердится, данные показывают, что риск будет значительно ниже, чем наблюдаемый в 1976 году в процессе кампании вакцинации против свиного гриппа в США. Это соответствует уровню риска, который ассоциирован при проведении некоторых, но не всех, исследований при применении вакцины против сезонного гриппа (повышенный риск 1-2 случая на 1 млн. введенных доз). Результаты окончательного анализа данных активного эпиднадзора, полученных при проведении исследований, ожидаются к концу 2011 г.
Вакцина против желтой лихорадки и ВИЧ-инфекция
ВОЗ рекомендует, чтобы все лица в возрасте 9 месяцев и старше, проживающие в местах или въезжающие в такие места, где есть риск передачи желтой лихорадки, были вакцинированы. Однако, вакцина противопоказана лицам с выраженными иммунодефицитами.6 Польза кампаний массовой вакцинации против желтой лихорадки доказана в эндемических странах, и миллионы лиц ежегодно вакцинируются против инфекции в странах, где имеет место поражённость ВИЧ-инфекцией в пределах 1-5 % среди возрастной группы от 15 до 49 лет. Во многих местах доступность лабораторного обследования или других ресурсов для диагностики и тестирования на ВИЧ-инфекцию очень плохая, и многие лица с недиагностированной прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, вероятно, получают прививку против жёлтой лихорадки.
На своем заседании в июне 2008 года ГККБВ рекомендовал, что в свете значительного числа доз вакцины против желтой лихорадки введенной (и планируемого для введения) в процессе проведения кампаний вакцинопрофилактики в эндемичных странах, некоторые из которых имеют значительную поражённость ВИЧ-инфекцией, должны быть проведены соответствующие исследования после введения вакцины с целью получения более достоверных данных по безопасности и иммуногенности этой вакцины среди ВИЧ-инфицированных лиц.7 ГККБВ рассмотрел последние данные ограниченного числа публикаций и предварительные отчеты по мониторингу кампаний вакцинации в Африке и Латинской Америке.
Число опубликованных результатов исследований по безопасности и иммуногенности вакцины против жёлтой лихорадки среди ВИЧ-позитивных лиц ограничено небольшими исследованиями и отчётами об отдельных случаях, в основном относительно путешествующих лиц с числом СД4 клеток > 200 на мм3. За исключением одного смертельного случая менингоэнцефалита, при этих исследованиях не было выявлено каких-либо других тяжёлых поствакцинальных побочных проявлений (ППП) среди ВИЧ-позитивных лиц. Однако, лишь незначительное количество данных накоплено относительно безопасности этой вакцины среди лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией. Данные об иммунном ответе на вакцину весьма скудные, но демонстрируют стойкую иммуногенность среди ВИЧ-позитивных лиц с числом СД4 клеток > 200 на мм3.
В Западной и Центральной Африке между 2007 и 2010 годами 10 стран провели кампании вакцинации против жёлтой лихорадки, в процессе которых более 50 миллионов лиц было вакцинировано. В этих странах был проведён эпиднадзор в сотрудничестве с национальными органами здравоохранения и местными комитетами экспертов. Анализ данных по безопасности продолжается в 7 странах, но пока около 194 тяжёлых ППП было зарегистрировано и более, чем ¾ пациентов было протестировано на ВИЧ-инфекцию. Только несколько случаев тяжёлых ППП наблюдались среди ВИЧ-позитивных лиц. Об аналогичных результатах сообщалось из Латинской Америки, где проводились кампании вакцинации.
В целом, мониторинг кампаний вакцинации в странах с поражённостью ВИЧ-инфекцией в пределах 1-5 % было выявлено лишь несколько ВИЧ-позитивных лиц среди тех, у кого наблюдались какие-либо тяжелые ППП; не было выявлено очевидного риска, который бы предотвращал применение вакцины против жёлтой лихорадки среди лиц с ВИЧ-инфекцией. Однако, чувствительность этих исследований в отношении выявления тяжёлых ППП не установлена. Кроме того, ГККБВ ожидает данные о завершении расследования случаев, классификации тяжёлых ППП и состояния этих случаев относительно ВИЧ-инфекции.
ГККБВ предложил не менять рекомендацию ВОЗ о том, что лица с выраженным иммунодефицитом не должны получать прививку против жёлтой лихорадки; доступные данные не выявили значительной проблемы с массовой вакцинацией населения с умеренной прослойкой ВИЧ-позитивных лиц. Однако, ГККБВ строго рекомендует, что дополнительные данные по безопасности и иммуногенности должны быть получены в отношении ВИЧ-позитивных лиц, особенно с прогрессирующей формой заболевания. Это может быть завершено укреплением систем выявления и расследования тяжёлых ППП в течение проведения кампаний вакцинации. Также должны быть проведены дополнительные клинические исследования в отношении ВИЧ-позитивных лиц, получивших прививку против жёлтой лихорадки.
Конъюгированная вакцина против менингита группы А
Комитет обновил данные по безопасности в отношении введения вакцины MenAfriVac, собранные из трёх ранее выбранных стран (Буркина-Фасо, Мали и Нигера) в течение сентября 2010 г. Данные, представленные ранее по семи клиническим испытаниям из 5 стран (Гамбии, Ганы, Индии, Мали и Сенегала), которые касались 4614 участников, не выявили каких-либо неожиданных проблем безопасности в отношении этой лиофилизированной конъюгированной вакцины против менингита группы А. Для проведения первоначальной фазы были выбраны 4 района в 3 странах, где вакцина была внедрена. Одновременно отчётность по ППП была инициирована в период подготовительного периода и поддержана национальными комитетами по анализу ППП во всех 3 странах.
Всего было получено 215 отчётов о ППП, включая 34 – о тяжёлых побочных проявлениях после вакцинации 1,04 миллиона лиц. По данным национальных экспертных комитетов только одно тяжёлое ППП (анафилактическая реакция) было связано с вакцинацией. Эти данные пока не дают права полагать, что существует какая-либо озабоченность по поводу безопасности вакцины. Однако, ГККБВ обеспокоен по поводу полноты выявленности случаев ППП. Данные в большинстве случаев были получены через системы существующего пассивного эпиднадзора и не могут быть сравнены с фоновыми уровнями проявления интересующих исследователей состояний в том же населении.
На основе рекомендаций ГККБВ 3 страны разработали план модификации постмаркетингового эпиднадзора для следующей фазы внедрения вакцины для того, чтобы получить дополнительные данные по безопасности. Комитет, понимая, что было бы не практично использовать широкомасштабный активный эпиднадзор, рекомендовал поэтому сделать приоритетным расширение существующих систем эпиднадзора. Активный эпиднадзор, сконцентрированный на выбранных синдромах, представляющих интерес, будет проводиться в «дозорных» пунктах, имеющих адекватную инфраструктуру.
Комитет также обратил внимание на предостережения в листке-вкладыше, рекомендовавшие, что вакцина не должна вводится во время беременности, если нет очевидного риска заболевания менингитом группы А, и что кормящие матери также не должны быть вакцинированы, поскольку не известно, нет ли выделения с молоком матери. Комитет отметил, что такого рода предостережения также делались относительно других инактивированных вакцин, включая другие конъюгированные менингококковые вакцины, и не основываются на каких-либо известных рисках. Принимая во внимание явную пользу применения вакцины, повышенный риск заболевания в определенной географической зоне и прошлый опыт применения аналогичных вакцин в сопоставимых условиях, ГККБВ поддержал техническую рекомендацию ВОЗ о том, что вакцина MenAfriVac должна предлагаться беременным и кормящим матерям, проживающим в менингококковом поясе в течение любого периода беременности или грудного вскармливания. Должен быть разработан план наблюдения за привитыми беременными женщинами в женской консультации или учреждениях родовспоможения и мониторинга исходов беременности, проводя соответствующие сравнения с непривитыми беременными женщинами.
ГККБВ подчеркнул важность разработки четкого плана постмаркетингового эпиднадзора в отношении любой новой вакцины до её внедрения. Более того, ГККБВ отметил важность рассмотрения целесообразности проведения исследований среди специфических групп населения в период стадии разработки препарата, особенно среди групп высокого риска получения осложнений в результате вакцинации.
ГККБВ пришел к выводу, что данные относительно вакцины MenAfriVac не выявили какой-либо озабоченности по поводу безопасности применения этой вакцины. Однако, ГККБВ подчеркнул необходимость в проведении дополнительного постмаркетингового эпиднадзора для получения более полной информации о безопасности вакцины, включая ее влияние среди специфических групп населения, особенно беременных женщин.
- См. № 41 1999, стр. 337–338
- ГККБВ дополнительно пригласил экспертов для обсуждения данных, связанных с конкретными пунктами программы работы. В эту группу входили лица, связанные с Администрацией по лечебным препаратам в Вудеке (Австралия) и с Центрами по борьбе с болезнями и их профилактике в Атланте (США) для обсуждения ротавирусных вакцин; Министерство здравоохранения в Пекине (Китай) и Университетом Лаваля в Квебеке (Канада) для обсуждения вакцин против пандемического гриппа, и Министерством здравоохранения, Уагадугу (Буркина-Фасо) для обсуждения конъюгированной вакцины против менингита группы А.
- Информация о вакцине Rotarix: пересмотр листка-вкладыша в отношении инвагинации. Вашингтон, Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США, 2010 (http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm226690.htm, доступен с декабря 2010).
- Заявление по поводу вакцин Rotarix и Rotateq и инвагинации. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2010. (http://www.who.int/vaccine_safety/topics/rotavirus/rotarix_and_rotateq/intussusception_sep2010/en/index.html; доступен с января 2011)
- См. №30, 2010, стр. 285-291
- См. №40, 2003, стр 349-359
- См. №32, 2008, стр 287-292