Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 6-7 июня 2006 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ), консультативный комитет экспертов по клиническим и научным вопросам, был учрежден ВОЗ для проведения независимого от ВОЗ научного анализа проблем безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение.1 Четырнадцатое совещание ГККБВ состоялось в Женеве, Швейцария, 6-7 июня 2006 г. 2 В числе прочих были рассмотрены следующие вопросы.
Мониторинг безопасности вакцин и программа ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств
По просьбе ГККБВ был представлен Комитету и рассмотрен доклад3 Консультативного совещания ВОЗ по глобальному мониторингу поствакцинальных побочных проявлений (ППП), проведенного в Женеве 9-10 января 2006 г.4 Были одобрены рекомендации с особым акцентом на обеспечении укрепления фармакоконтроля вакцин в рамках Программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств в отношении передачи данных странами, обеспечения качества данных, а также обработки и анализа данных, включая данные о своевременном первичном выявлении фактов и предпринятых действиях. Была создана рабочая подгруппа в составе 6 членов ГККБВ для обеспечения своевременного дальнейшего продвижения этой инициативы. В предстоящие месяцы рабочей группой в сотрудничестве с Секретариатом ВОЗ будут разработаны круг обязанностей и план действий, и доклад о ходе работы будет представлен ГККБВ на его совещании в ноябре 2006 г.
Постмаркетинговый надзор за ротавирусными вакцинами
ВОЗ разрабатывает общий протокол для проведения постмаркетингового эпиднадзора за безопасностью ротавирусных вакцин, который может быть применен на уровне страны. Данный протокол будет готов к концу 2006 г. и будет охватывать мониторинг кишечной инвагинации, а также другие потенциальные вопросы безопасности, включая другие желудочно-кишечные симптомы, потенциальное влияние недостаточности питания, а также распространение и передачу вакцинных штаммов вируса. ВОЗ также будет поддерживать постмаркетинговый эпиднадзор за безопасностью ротавирусных вакцин посредством сети "дозорных" стран.
Комитет отметил, что под руководством Центров США по борьбе с болезнями и их профилактике осуществляется план по разработке и предоставлению протокола для постмаркетингового эпиднадзора за воздействием ротавирусных вакцин. Он настойчиво рекомендовал, чтобы внедрение ротавирусных вакцин было связано с тщательным рассмотрением вопросов посмаркетингового эпиднадзора на страновом уровне и обеспечением его финансирования в качестве существенной части программ иммунизации.
Безопасность сквалена
Сквален является компонентом некоторых адъювантов, который добавляется в вакцины для усиления иммунного ответа. Сквален, встречающееся в природе вещество и содержащееся в растениях, животных и людях, синтезируется в печени и циркулирует в организме человека с потоком крови. Он также содержится в различных пищевых продуктах, парфюмерно-косметических изделиях, лекарственных средствах, продаваемых без рецепта, и медицинских добавках. В промышленном масштабе сквален добывается из печени рыб, в особенности из печени акул, и очищается для использования в фармацевтических препаратах и вакцинах.
Сквален сам по себе не является адъювантом, но эмульсии сквалена с сурфактантами усиливают иммунный ответ при их добавлении к антигенам. MF59, запатентованный адъювант, содержащий сквален, включен в подгруппу сезонной гриппозной вакцины, лицензированной итальянским контрольным органом в 1997 г. и затем еще несколькими другими странами. Эта вакцина содержит около 10 мг сквалена на дозу. С того времени были распространены свыше 22 миллионов доз вакцины. Зарегистрированные уровни побочных проявлений и местной реактогенности не превышают ожидаемых уровней других инактивированных сезонных гриппозных вакцин, что свидетельствует о том, что сквален в этой вакцине не вызывает значительного риска. Эта вакцина первоначально вводилась лицам в возрасте 65 лет и старше, в отношении которых она была лицензирована.
Разрабатываются несколько экспериментальных вакцин, включая некоторые пандемические гриппозные вакцины, противомалярийные вакцины, а также различные вирусные и бактериальные вакцины, с адъювантами, содержащими сквален, для повышения иммуногенности и, таким образом, их эффективности. Были проведены клинические испытания вакцин, содержащих сквален, среди детей грудного возраста и новорожденных, которые не вызвали обеспокоенности в отношении их безопасности.
Было сделано предположение о наличии связи между проблемами здоровья ветеранов войны в Персидском заливе и возможным присутствием сквалена в вакцинах, которые были введены этим солдатам. В одном опубликованном докладе было выдвинуто предположение о том, что у некоторых ветеранов войны, которым вводилась вакцина против сибирской язвы, появились антитела к сквалену, и эти антитела вызывали инвалидность. Однако сквален не добавлялся в вакцины, введенные этим ветеранам, и он не использовался в процессе производства. Были опубликованы различные материалы, указывающие на технические погрешности в исходном докладе.
У большинства взрослых, особенно лиц пожилого возраста, независимо от их статуса относительно вакцинации, естественным образом появились антитела, взаимодействующие с скваленом. При клиническом испытании иммунизация с использованием лицензированной гриппозной вакцины, содержащей сквален, не влияла на частоту появления или титр антител к сквалену.
Комитет согласен с тем, что опасения в отношении сквалена, содержащегося в индуцированных вакциной патологических антискваленных антителах, являются необоснованными. Однако Комитет отметил, что опыт с вакцинами, содержащими сквален, первоначально был накоплен в группах лиц пожилого возраста, и рекомендовал, чтобы после внедрения вакцин, содержащих сквален, в других возрастных группах, проводился тщательный постмаркетинговый контроль для выявления каких-либо связанных с вакциной побочных проявлений.
Иммунногенная перегрузка
ГККБВ признает, что предполагаемая "иммунная перегрузка" в результате иммунизации детей грудного возраста является озабоченностью родителей и общества, которая может ограничить доверие к ней и, таким образом, оказать влияние на программы иммунизации. Было отмечено, что концепция иммунной перегрузки была плохо определена, но имеющиеся фактические данные были рассмотрены и обсуждены. Перекрестное влияние вакцин (т.е. ограничение иммунного ответа на введенные конкретные вакцины в результате комбинированной, одновременной или последовательной вакцинации) является признанным явлением, которое может возникнуть в результате проявления различных иммунологических механизмов. Важно признавать случаи возникновения этого явления и соответствующим образом изменять рекомендованный календарь прививок. Комитет конкретно обсудил такие вопросы, как влияние календаря прививок на защитные реакции, которые могут быть вызваны введением вакцин в раннем грудном возрасте или в более позднем возрасте, ускоренными или более длительными схемами введения, и влияние таких факторов, как недостаточность питания или воздействие патогенных микроорганизмов/антигенов окружающей среды, которые могут быть различными в различных ситуациях в странах.
Комитет признает трудности в распространении сложных научных знаний и пользу изучения причин обеспокоенности населения. Он сделал вывод о том, что было бы желательно проведение дополнительных эпидемиологических исследований по оценке связи между вакцинацией и рецидивирующими детскими инфекциями или антопическим дерматитом у детей грудного возраста. Демонстрация отсутствия таких рисков повысит доверие медицинских работников, а, может быть, и всего населения в целом к иммунизации детей грудного возраста.
Имеющиеся фактические данные, рассмотренные ГККБВ, не подтверждают гипотезу о том, что применяемые в настоящее время вакцины ослабляют иммунную систему или наносят ей вред. Следует продолжать проведение эпиднадзора, и изменения календарей прививок или внедрение новых вакцин могут предоставить возможности для проведения исследований методом случайной выборки с целью выявления любого возможного вреда, наносимого вакцинами детям грудного возраста, или укрепить доказательства отсутствия вреда. Это чрезвычайно важно для оказания помощи национальным руководителям в реагировании на обеспокоенность населения и в поддержке программ иммунизации.
Безопасность пандемических противогриппозных вакцин
По его просьбе ГККБВ был ознакомлен с историческим опытом 1976 года относительно вспышки свиного гриппа A (H1N1) и усилий по вакцинации, предпринятой в то время в Соединенных Штатах Америки. При подготовке к возможной пандемии следует учитывать ряд уроков, извлеченных из этого опыта. Вакцины различных производителей могут вести себя неодинаково в плане безопасности или иммуногенности в зависимости от использования различных вирусных штаммов, состава вакцин или процессов производства. До фактического возникновения чрезвычайной ситуации будет трудно оправдать возможные краткосрочные риски в ответ на потенциальную опасность. Эффективность пандемических вакцин не будет известна до возникновения пандемии, а, возможно, станет известна лишь после ее окончания. Кроме того, могут возникнуть неожиданные побочные проявления, случайные или связанные с вакциной, которые могут вызвать обеспокоенность и оказать влияние на применение вакцины. Важно попытаться получить соответствующие обоснованные данные по различным возрастным группам до применения вакцин или до начала пандемии для того, чтобы проводить тщательный и независимый регулярный анализ, обновляемый по мере поступления новой информации. В этом отношении ВОЗ может играть важную роль в оказании помощи государствам-членам и в проведении анализа данных, полученных из различных источников, для оценки имеющихся данных по безопасности. Очень важное значение имеет обмен информацией о рисках и преимуществах иммунопрофилактики. Можно получить информацию об обширно приобретенном опыте и действий на веб-сайте по адресу: http://www.who.int/vaccine_safety/topics/en/.
ГККБВ рассмотрел возможные меры по преодолению препятствий, связанных с использованием недавно разработанных вакцин для экстренного применения, некоторые из которых будут содержать новые адъюванты. Они включают укрепление систем раннего выявления ППП, тестирование и совершенствование существующих национальных и глобальных сетей по обмену такой информацией и строгий национальный контроль за предприятиями по производству. Комитет был проинформирован о начатом процессе разработки протоколов по постмаркетинговому эпиднадзору за пандемической противогриппозной вакциной. Во время предстоящих и последующих гриппозных сезонов следует проверить и согласовать протокол и систему международного обмена информацией. Следует расширить роль ВОЗ в сборе информации о безопасности пандемических вакцин-кандидатов на основе клинических испытаний. В отношении проверки эффективности и безопасности были обсуждены вопросы применения индивидуальных и кластерных рандомизированных испытаний как с практической, так и с этической точек зрения. Такие испытания предоставляют возможность получения наиболее качественной информации, и их следует рассматривать в ситуациях с ограниченной поставкой вакцин. Подготовительная работа к проведению этих испытаний, скоординированная на международном уровне, должна начаться немедленно, поскольку будет ограниченное время для введения в строй необходимой инфраструктуры после начала пандемии.
На основе данных о заболеваемости и смертности во время предыдущих пандемии и тяжелых гриппозных сезонов считается, что беременные женщины подвергаются особому риску инфицирования гриппом. Комитет рассмотрел применение инактивированной сезонной гриппозной вакцины в 2003 г.5 и сделал вывод о том, что следует пересмотреть риски и выгоды при использовании противогриппозной вакцинации на всех этапах беременности, учитывая высокий риск для матери, а, следовательно, и для плода самой болезни и, вероятно, незначительный риск для матери и плода в случае применения инактивированной противогриппозной вакцины. В настоящее время отсутствуют данные о безопасности пандемических противогриппозных вакцин-кандидатов при их применении во время беременности. В случае необходимости (например, при использовании новых адъювантов), следует проводить изучение репродуктивной токсичности с использованием экспериментальных моделей на животных. Ожидается, что случайные прививки во время беременности могут произойти на этапе использования вакцин до пандемии. За этими случаями беременности следует вести наблюдение, и результаты беременности (при наличии или при отсутствии побочных явлений) следует сообщать в центры фармакоконтроля. Следует внимательно изучить регистры беременности и врожденных пороков для создания условий предоставления информации о случаях иммунизации во время беременности и увязать их с другими базами данных, что позволит рассматривать степень безопасности матерей и детей грудного возраста, подвергшихся вакцинации против пандемического гриппа во время беременности.
Вопросы безопасности вакцин против ветряной оспы
В качестве части своих систематических усилий по рассмотрению вопросов потенциальной безопасности всех вакцин, в том числе новых вакцин и вакцин, находящихся в стадии разработки, ГККБВ рассмотрел накопленный опыт в отношении применения вакцины против ветряной оспы.
Вопросы безопасности в отношении вакцинации против ветряной оспы являются уникальными, учитывая, что как дикие, так и вакцинные штаммы вируса имеют латентный период у человека. В Соединенных Штатах Америки плановая иммунизация детей проводится с 1995 г., при этом вводится приблизительно 50 миллионов доз вакцины. Данные, собранные благодаря пассивному эпиднадзору в Соединенных Штатах Америки, являются ценными для оценки безопасности вакцинации против ветряной оспы. В Соединенных Штатах Америки со времени внедрения в практику иммунизации против ветряной оспы наблюдалось явно выраженное снижение заболеваемости и смертности, вызываемых ветряной оспой. Охват прививками возрастной группы 19-35 месяцев, по оценкам, составил в 2004 г. 88%. Около 50% сообщений о ППП, полученных при пассивном эпиднадзоре, касались детей в возрасте 12-24 месяцев. В 70% сообщений вакцина против ветряной оспы вводилась одновременно с другими вакцинами.
Некоторые потенциальные проблемы безопасности являются общими с другими живыми аттенуированными вакцинами, включая влияние вакцинации на беременных женщин, случайно иммунизированных, а также риск вторичной передачи аттенуированного вакцинного штамма вируса от привитого другим контактным лицам. К настоящему времени данные не вызывают тревоги.
Уровень зарегистрированных побочных проявлений, последовавших за одновременным введением вакцины против ветряной оспы и против кори, эпидемического паротита и краснухи (КПК), соответствует тому, что ожидалось при введении КПК или вакцины против ветряной оспы по отдельности.
Важным вопросом безопасности, связанной с вакциной против ветряной оспы является влияние на эпидемиологию опоясывающего лишая как среди привитых, так и у отдельных лиц, ранее инфицированных диким вирусом ветряной оспы. Согласно математическим моделям ограниченная циркуляция дикого вируса в результате осуществляемых плановых программ иммунизации против ветряной оспы может привести к повышенной заболеваемости опоясывающим лишаем в течение многих лет до фактического снижения ее через десятилетия. После 11-ти лет наблюдения данные США не свидетельствуют о признаках такого роста. Однако, учитывая естественный ход реактивации, весьма вероятно, что потребуются десятилетия наблюдения, прежде чем можно будет сделать какие-либо выводы, касающиеся долгосрочного влияния вакцинации на эпидемиологию опоясывающего лишая.
Ввиду потенциального влияния этих долгосрочных действий рекомендуется, чтобы любая страна, планирующая внедрение программ вакцинации против ветряной оспы, собирала основные данные о заболеваемости опоясывающим лишаем по возрастным группам. Результаты этих наблюдений следует распространять и постоянно анализировать.
Методы работы Комитета и дополнительная информация
Сфера деятельности Комитета и прошлые решения, рекомендации и меры, а также его методы работы опубликованы в Американском журнале общественного здравоохранения 6(American Journal of Public Health). Дополнительная информация в отношении вышеупомянутых вопросов и других вопросов можно найти на веб-сайте ГККБВ: http://www.who.int/vaccine_safety/en/.
- См. WER (Еженедельный эпидемиологический бюллетень), № 41, 1999 г., сс. 337-338
- ГККБВ предложил дополнительным экспертам представить факты и принять участие в обсуждении постмаркетингового эпиднадзора за недавно внедренными вакцинами с акцентом на ротаровирусные вакцины, безопасность сквалена, возможную иммунногенную перегрузку, возникавшую в результате одновременной вакцинации слишком многими антигенами, безопасность вакцин против пандемического гриппа и вопросы безопасности вакцин против ветряной оспы.
- См. WER, № 27, 2006 г., сс. 261-265
- См. WER, № 28, 2005 г., сс. 242-247
- См. WER, № 79, 2004 г., сс. 16-20
- Глобальная перспектива в отношении безопасности вакцин и общественного здравоохранения: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин. American Journal of Public Health, 2004 г., 94:1926-1931