全球疫苗安全咨询委员会，2006年6月6-7日
全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）是世卫组织设立的的临床和科研专家咨询机构，旨在对具有潜在全球重要性的疫苗安全问题做出独立于世卫组织的、科学严谨的反应。[1] GACVS于2006年6月6-7日在瑞士日内瓦召开了第14次会议。[2] 慎重考虑了以下问题及其他相关事宜。
疫苗安全性监测和世卫组织国际药物监测规划
应GACVS的要求，[3] 世卫组织 关于在全球范围内开展免疫接种后不良事件（AEFI）监测的咨询会议于2006年1月9-10日在日内瓦召开。GACVS讨论了咨询会议提交的报告，[4] 并批准了一些相关建议，尤其是确保疫苗的药物警戒在“世卫组织国际药物监测规划”的框架内得到加强，其中涉及会员国的资料传输、资料质量的保证、以及资料的处理和分析（包括及时发现信号和采取行动）。已组建了一支由6名GACVS成员组成的工作小组，以确保该倡议能继续及时地取得进展。该工作小组将同世卫组织秘书处一道，在未来数月内确定其职责范围，并制定和启动一项行动计划。在2006年11月举行的GACVS会议上，该工作小组将提交进度报告。
轮状病毒疫苗的上市后监测
世卫组织正在制定轮状病毒疫苗上市后安全性监测的通用方案，可供各国酌情修订实施。该方案预期将于2006年年底可以获得，其内容涉及对肠套叠和其他潜在的安全性问题（如其他胃肠道症状、营养不良的潜在影响、以及疫苗病毒株从体内排出和传播）的监测工作。世卫组织还将通过由哨点国家组成的网络对轮状病毒疫苗的上市后安全性监测提供支持。
GACVS注意到，由美国疾病控制和预防中心牵头，正在安排计划来制定和完成针对轮状病毒疫苗所产生影响的上市后监测方案。GACVS强烈建议，在引进轮状病毒疫苗的同时，国家应认真考虑开展上市后监测，并保证其作为免疫规划中基本组成部分所需的资金支持。
角鲨烯的安全性
角鲨烯用作某些佐剂的成分，添加至疫苗内后可加强免疫应答。角鲨烯是一种存在于植物、动物和人体中的天然物质，在人体肝脏内合成，并随血流循环。它也见于多种食物、化妆品、非处方药和健康补充剂中。市售角鲨烯提取自鱼油 — 尤其是鲨鱼肝油，提纯后可用于药物制品和疫苗。
角鲨烯本身并不是一种佐剂，但添加表面活性剂后的角鲨烯乳剂加入至抗原后可增强免疫应答。MF59就是一种含角鲨烯的佐剂，最先于1997年被意大利主管部门批准添加至一种季节性亚单位流感疫苗，其后又被其他几个国家批准上市。该疫苗每剂含有约10mg角鲨烯。此后该疫苗共销售2200多万剂。报道的不良事件发生率和局部反应原性并不比其他灭活的季节性流感疫苗高，提示该疫苗中所含的角鲨烯并不会构成显著危险。接受该疫苗接种的主要是65岁以上的老年人，这是该疫苗在被授予许可证时所针对的人群。
有几种尚处于实验阶段的疫苗（如，一些大流行性流感疫苗、疟疾疫苗和多种病毒性和细菌性疫苗）也正在开发使用含角鲨烯的佐剂，期望因此而增强免疫原性和效力。含角鲨烯疫苗已在婴儿和新生儿中开展了临床研究，并未发现安全性问题。
曾有人质疑海湾战争退伍军人的健康问题可能与其接种的疫苗中所含的角鲨烯有关。一项已发表的研究提示，某些曾接种炭疽疫苗的退伍军人体内出现了抗角鲨烯抗体，并因而致残。不过，给这些退伍军人接种的疫苗中实际上并未添加角鲨烯，且疫苗生产过程中也并未使用。已发表的大量论文列举了该研究在技术上存在的缺陷。
多数成人，尤其是那些年龄较大的成人，无论其是否有疫苗接种史，都会自然出现可与角鲨烯反应的抗体。在一项临床试验中，接种含角鲨烯的且已获上市许可的流感疫苗后，抗角鲨烯抗体的发生频率和效价并未受到影响。
GACVS同意，对于疫苗中所含角鲨烯会诱发病理性的抗角鲨烯抗体的担忧是没有依据的。不过，GACVS的确也注意到，目前含角鲨烯疫苗主要的接种对象是老年人。在将含角鲨烯疫苗引入其他年龄组的人群时，应认真开展上市后随访，以发现任何与疫苗相关的不良事件。
免疫原性的超负荷
GACVS承认，所谓“免疫超负荷”（immune overload）作为婴儿免疫接种的结果，是由于父母和社会对其高度关注所致，可能会因此降低对免疫接种规划的信赖，进而影响免疫规划的开展。GACVS注意到，目前对于“免疫超负荷”的定义存在问题 — 但仍对现有证据进行了审阅和讨论。疫苗间的相互干扰（即，由于联合、同时或短时间先后接种疫苗而导致特定疫苗诱发的免疫应答受到限制）是公认的现象，可因多种免疫学机制所致。当这一现象发生时应注意识别，并对推荐的免疫接种程序做出相应的调整。在这方面，GACVS专门讨论的问题包括：疫苗接种程序（在婴儿出生时尽早接种或在晚些时间接种，加快接种程序或将其延长为较长的一段时间）对疫苗可能诱发的保护性反应的影响，营养不良或暴露于环境中的病原体/抗原等因素所产生的影响，这些因素在不同的国家可能存在差异。
GACVS认识到，传播复杂的科学知识非常困难，而为消除公众的疑虑而展开的研究是非常有意义的。GACVS的结论是，期待有更多的流行病学研究来评估疫苗接种与复发性婴儿感染或异位性皮炎之间是否存在相关性。如果研究证实这些危险实际上并不存在，则将极大地增强卫生保健提供者（即使不是对一般公众的话）对婴儿免疫接种的信心。
GACVS审议过的现有证据并不支持所谓“目前使用的疫苗削弱或损害免疫系统”的假设。改变疫苗接种程序或引进新的疫苗可能会提供开展随机研究的机会，应继续开展监测工作，藉以明确婴儿疫苗可能引发的损害，或为疫苗无害提供新的证据。这对帮助各国主管部门对公众的顾虑做出回应和支持免疫接种规划来说，是至关重要的。
大流行性流感疫苗的安全性
应GACVS要求， 会议介绍了有关1976年猪流感A型病毒（H1N1）暴发和美国当时启动的疫苗接种工作的历史经验。在为潜在的流感大流行做准备时，可借鉴该次经历中获得的大量经验教训。不同制造商生产的疫苗在病毒株选用、配方或生产工艺方面都有所不同，因此在安全性或免疫原性上存在差异。在实际的紧急情况发生之前，很难证实那些用于应对潜在紧急情况的捷径是否具有高风险。在大流行发生前，某种大流行性疫苗是否有效并不为人所知，可能只有当大流行终止之后才能确定。此外，未预料到的不良事件，无论其是偶合或与疫苗相关，都有可能发生，这会增加人们的顾虑，从而影响对疫苗的接受。应重视在疫苗使用前或大流行发生前从不同的年龄组中获得适当的基线资料，开展认真、独立的监督管理审核，并在获得新信息后对其进行更新。 世卫组织可在这方面发挥重要作用，协助会员国并审阅从不同途径获得的资料，对现有的安全性证据进行评估。明确的有关免疫预防的风险和利益的信息沟通也十分关键。欲获得有关经验教训和行动要点的综合资料可访问以下网址：http://www.who.int/vaccine_safety/topics/zh/。
为克服在紧急情况下使用新配方疫苗（其中有些疫苗可能含有新佐剂）时存在的障碍，GACVS审议了可能采取的行动，包括强化快速侦查系统以及时鉴定AEFIs、检测和改善现有的国家级和全球信息共享网络、加强国家对生产设施的监督管理。GACVS获悉，已启动了制定大流行性流感疫苗上市后监测方案的程序。在即将来临的和之后的流感季节中，应对该方案和国际信息共享工作进行检验和协调。应加强WHO在通过临床试验收集大流行性流感候选疫苗安全性信息时所起的重要作用。关于疫苗的效力和安全性试验问题，会议从实用性和伦理性的角度讨论了是否可采纳单个和组群随机试验的结果。这些试验提供了高质量的证据，在当前疫苗供应短缺的情况下应予以考虑。针对这些试验应立即启动国际上协调一致的准备工作，因为一旦大流行发生，几乎没有什么时间来建立所必需的基础组织系统。
从既往的大流行事件和流感高发季节所观察到的患病率和死亡率来看，孕妇发生流感感染的危险特别高。2003年5月，GACVS审议了季节性流感灭活疫苗的使用状况，5 并得出结论认为，在妊娠所有阶段接种流感疫苗的风险-利益都须重新予以考虑，因为流感本身对孕妇（进而对胎儿）造成的危险较大，而流感灭活疫苗对孕妇和胎儿造成的危险则可能较小。目前，关于妊娠期接种大流行性流感候选疫苗的安全性问题尚无相关资料。如条件适宜（如，使用新型佐剂），应利用动物模型开展生殖毒性研究。可以预期的是，在大流行前期进行疫苗接种时，会有一些孕妇因未予注意而接种大流行性流感疫苗。应针对这些孕妇开展随访，并将其妊娠结果（有/无不良事件）报告至药物警戒中心。应详细检查妊娠和先天性畸形登记，藉以从中获取妊娠期免疫事件的信息；同时，将这些登记资料与其他数据库链接在一起，以便审评在妊娠期间曾暴露于大流行性流感疫苗的产妇及其婴儿的安全性结果。
水痘疫苗的安全性问题
作为系统审核所有疫苗（包括新疫苗和尚处于开发阶段的疫苗）潜在安全性工作的一部分，GACVS审核了水痘疫苗使用中积累的经验。
水痘疫苗接种的安全性问题有其独特之处，即野病毒株和疫苗病毒株都会在人体中潜伏。在美国，自1995年以来对儿童普遍接种水痘疫苗，共计接种了约5000万剂。美国的被动监测系统（VAERS）收集的数据为评估水痘疫苗接种的安全性提供了宝贵的资料。美国自引进水痘疫苗接种以来，水痘的发病率和死亡率显著下降。2004年，疫苗接种率在19~35月龄儿童中估计约为88%。VAERS接获的AEFI报告中约有一半见于12~24月龄的儿童。在70%的AEFI报告中，水痘疫苗是与其他疫苗同时接种的。
部分潜在的安全性问题在其他减毒活病毒疫苗中也很常见，如疫苗接种对未加注意而接受免疫接种的孕妇所产生的影响、以及减毒病毒疫苗株从受接种者传播至接触者的危险等。到目前为止，还没有任何资料表明对此需要特别予以关注。
同时接种水痘疫苗和麻疹、流行性腮腺炎和风疹（MMR）疫苗后不良事件的报告率与单独接种MMR或水痘疫苗后预期发生的不良事件发生率相似。
与水痘相关的一个重要的安全性问题是其对带状疱疹的流行病学的影响 — 这种影响既见于受接种者，也见于既往曾感染过野生型水痘的个体。据数学模型预测，作为当前正在开展的水痘疫苗普遍接种规划的结果，野病毒只在一定范围内有限传播，由此导致的带状疱疹发病率升高的现象可持续多年，直至数十年后才会最终降低。美国经过11年的观察后获得的资料并未显示带状疱疹发病率升高的迹象。不过，考虑到病毒复活的自然史，可能需要经过数十年的观察之后，才能确定水痘疫苗对带状疱疹流行病学的长期影响。
有关这些长期效应的潜在影响，建议所有拟引进水痘疫苗免疫规划的国家应收集各年龄段带状疱疹发病率的基线资料。其结果应可供共享并持续地进行审评。
GACVS的运作模式和附加信息
GACVS的工作范围及其既往决议、建议及行动的范围，以及GACVS的运作模式已发表于《美国公共卫生杂志》。6 更多与上述主题相关的和其他信息可参阅GACVS网站：http://www.who.int/vaccine_safety/zh/。
- 见WER No. 41, 1999, pp. 337-338。
- GACVS邀请了更多的专家提供证据并参与新引进疫苗上市后监测的讨论，尤其是轮状病毒、角鲨烯的安全性、同时接种过多抗原可能导致的免疫原性超负荷、大流行性流感疫苗的安全性和水痘疫苗的安全性问题。
- 见WER No. 27, 2006, pp. 261-265。
- 见WER No. 27, 2006, pp. 261-265。
- 见WER No. 79, 2004, pp. 16-20。
- A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926–1931.