Глобальная инициатива по безопасности вакцин

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, отчет о совещании, проведенном 17-18 июня 2009

Публикуется в "Еженедельной эпидемиологической сводке" за 7 Август 2009

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин – консультативный орган, включающий экспертов по клиническим и научным вопросам, был создан ВОЗ с целью научного рассмотрения, независимо от ВОЗ, вопросов безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение1. Комитет провел свое двадцатое совещание в Женеве, Швейцария, 17-18 июня 2009 г.2 Комитет рассмотрел вопрос безопасности малярийной вакцины, которая находится в III фазе клинических испытаний, обновленные данные по безопасности ротавирусных вакцин и вакцин против папилломавирусной инфекции человека, обсудил готовность в отношении новых гриппозных вакцин и завершил обзор по безопасности использования вакцин против кори среди лиц, инфицированных ВИЧ.

Безопасность экспериментальной малярийной вакцины RTS,S/AS01

Комитет рассмотрел клинические данные по безопасности, полученные в результате проведенных испытаний фазы I и фазы II вакцины-кандидата против малярии RTS,S/AS01 (Биологические препараты GlaxoSmithKline, Biologicals, Rixensart, Belgium). Обозначение “RT” относится к приблизительно 190 аминокислот карбоксильного конца циркумспорозоитного белка Plasmodium falciparum, а “S” относится к поверхностному антигену вируса гепатита В. RTS,S форма вирусоподобных частиц, когда слияние малярийного протеина совпадает с экспрессией одного антигена S на дрожжевых клетках (Saccharomyces cerevisiae). Адъювант AS01 содержит липосомы и MPL и QS21. Предыдущий вариант вакцины RTS,S имел адъювант AS02 (масляно-водную эмульсию и MPL и QS21). Детской дозой RTS,S в фазе III является 25 мкг, вакцина вводится троекратно внутримышечно в возрасте 0, 1 и 2 месяца. В отношении вакцины RTS,S/AS01 завершена фаза II испытаний среди детей в возрасте 5-17 месяцев, а также испытаний в рамках Расширенной программы иммунизации (РПИ) среди детей в возрасте 6-14 недель; фаза III испытаний среди младенцев и детей раннего возраста началась в мае 2009 г. в странах Африки, расположенных южнее Сахары.

Результаты фазы II показали стабильную эффективность вакцины, и Комитет оценивал ее безопасность, предполагая ее лицензирование для предотвращения малярии, вызываемой P. falciparum, у детей раннего возраста там, где этот вид малярии эндемичен. Параметрами безопасности были реактогенность, наблюдаемая в течение 7 дней после вакцинации, и свободного выбора симптомы, регистрируемые в течение 30 дней после введения 1-й, 2-й и 3-ей доз вакцины согласно 2-м схемам: введение вакцины в возрасте 0, 1 и 2 месяцев и в возрасте 0, 1 и 7 месяцев. Для сравнения в качестве контроля использовались культуральная вакцина против бешенства и пентавакцина, включающая дифтерийный, столбнячный, коклюшный (цельноклеточный) компоненты плюс вакцины против гепатита В и гемофильной b инфекции. Оценке были подвергнуты 1147 участников исследования, включая 340 в возрасте, соответствующем требованиям РПИ, которые получили 2 или 3 дозы вакцины RTS,S/AS01. В целом вызванные инъекцией признаки местного воспаления и системные проявления и симптомы, наблюдаемые в течение 7 и 30 дней после вакцинации, были идентичными в контрольной группе и среди лиц, входящих в группу исследования. Среди тех, кто получил изучаемую вакцину, у 2-х детей наблюдались конвульсии, которые были оценены, как фебрильные. Один признак – кожная сыпь – наблюдался в избытке (статистически достоверно) в течение 7-дневного периода среди опытной группы детей, и необходимо дальнейшее детальное описание характера сыпи для оценки клинической значимости этого явления. Это наблюдение особенно важно в свете предыдущих наблюдений поражений кожи (включая крапивницу и ответную реакцию на иммуноглобулин Е в виде немедленной гиперчувствительности, которая может привести к анафилаксии) и замедленного типа гиперчувствительности, выявленного кожным тестированием, у нескольких участников исследования, получивших другие экспериментальные малярийные вакцины3. Для этих других малярийных вакцин использовались другие антигены (например, линейный циркумспорозоитный антиген в дозах 200-2000 мкг) и различные адъюванты (не AS01 или AS02).

Комитет пришел к выводу, что вакцина RTS,S/AS01 имеет приемлемые параметры безопасности, хотя имеющиеся данные касаются относительно небольшого числа детей. В процессе рассмотрения этого вопроса параметры безопасности адъюванта AS01 были обсуждены; этот адъювант вводится с большим числом экспериментальных вакцин, в основном, волонтерам зрелого возраста в процессе осуществления фазы I испытаний. Обзор этого вопроса дал дополнительные гарантии в отношении безопасности обсуждаемой вакцины.

Возраст для введения ротавирусных вакцин

В апреле 2009 г. Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ (SAGE) проанализировала последние данные по эффективности и безопасности двух ротавирусных вакцин - пентавалентной RV5 (RotaTeq,® Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, USA) и моновалентной RV1 (Rotarix,® GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium). На основании этого анализа данных SAGE рекомендовала, что прививки ротавирусными вакцинами должны быть включены в национальные программы иммунизации детей грудного возраста. Внедрение вакцины особо рекомендуется странам, где смертельные исходы от диарейных заболеваний составляет 10% или более от общей смертности среди детей в возрасте младше 5 лет4.

В рамках основных испытаний вакцины RotaTeq дети были привиты 1 дозой вакцины в возрасте 6-12 недель, а в случае применения Rotarix вакцины дети получали ее в возрасте 6-14 недель (в Латинской Америке) или 6-15 недель (в Европе). В случае применения RotaTeq вводилось 3 дозы вакцины; в случае Rotarix требовалось 2 дозы. Максимальный рекомендуемый возраст для введения последней дозы RotaTeq - 32 недели; для Rotarix – 24 недели и 6 дней. В Соединенных Штатах Америки, где вакцина RotaTeq в целом вводилась в соответствии с возрастными рамками, использованными при основных испытаниях, постлицензионные данные по безопасности не подтверждают наличие повышенного риска в отношении инвагинации кишечника.

На основании этих данных и в целях гармонизации календарей прививок SAGE рекомендовала вводить первую дозу той или иной вакцины в промежуток между 6 и 15 неделями жизни младенца, а максимальным рекомендуемым возрастом для введения последней дозы любой из двух вакцин должен быть 32-недельный возраст. SAGE отметила, что это расширение возрастных рамок для применения этих вакцин может потенциально повысить охват первой дозой вакцины в развивающихся странах приблизительно с 57% до 70%, а полным курсом прививок с 36% до 54%.

Комитет поддержал рекомендацию SAGE по расширению рамок приемлемого возраста для прививок ротавирусной вакциной. Введение ротавирусных вакцин в рекомендованные сроки раннего младенчества предоставляет высокую защиту от ротавирусной диареи среди вакцинированных детей. Однако во многих развивающихся странах не все дети получают прививки в соответствии с рекомендуемым календарем прививок, и проблема своевременного проведения прививок может быть чрезвычайно острой в странах с высоким уровнем смертности среди детей младшего возраста. Данные относительно Rotarix и RotaTeq подтверждают безопасность и эффективность обеих новых ротавирусных вакцин. Уровень риска инвагинации кишечника, который был установлен для предыдущей вакцины (RotaShield,®), может быть с полным основанием исключен, и, вероятно, нет повышенного риска в отношении ни Rotarix, ни RotaTeq вакцин, так как ни одна из них не дала такого повода. Существует гипотеза, что введение ротавирусных вакцин вне рекомендованных возрастных рамок может ассоциироваться с повышенным риском инвагинации. Однако нет соответствующих данных, непосредственно подтверждающих эту гипотезу, и Комитет пришел к выводу, что даже если теоретически и повышается риск, польза от вакцинации превышает любой возможный риск инвагинации. Поэтому Комитет рекомендовал расширение возрастных рамок для вакцинации за пределы рекомендованного SAGE максимального возраста, для того чтобы увеличить охват прививками, особенно в странах с высоким уровнем смертности среди детей младшего возраста от диарейных заболеваний.

Хотя имеющиеся данные подтверждают безопасность и эффективность обеих Rotarix и RotaTeq вакцин, необходима дальнейшая оценка для получения дополнительных данных для расширения возрастных групп. Национальные программы иммунизации, которые решают увеличить возраст для введения первой дозы ротавирусной вакцины младенцам до 15 недель или для последней дозы за пределы 32 недель, должны быть поддержаны в отношении проведения мониторинга эффективности и безопасности. Уровни инвагинации среди невакцинированных детей выше среди групп более старших младенцев и даже без повышенного риска, ассоциируемого с вакцинацией, случаи инвагинации при временной ассоциации с вакцинацией наиболее вероятно случаются среди младенцев, вакцинированных в возрасте старше 15 недель, чем у более младших младенцев. Систематический подход при мониторинге инвагинации будет весьма существенным для интерпретации значимости этих случаев и зарегистрированных показателей. Эффективные стратегии по информированию о рисках также будут важны.

Безопасность вакцин против папилломавирусной инфекции человека

Комитет рассмотрел вопрос о безопасности вакцин против ВПЧ. По данным на март 2009 г., более 60 миллионов доз 4-валентной или 2-валентной вакцины было использовано либо в рамках национальных программ иммунизации в 21 стране, либо частнопрактикующими врачами. Были проанализированы данные постмаркетингового эпиднадзора, полученные от производителей и из контрольных органов стран, которые внедрили вакцину ранее. Были также рассмотрены данные 4-х демонстрационных исследований, предпринятых в развивающихся странах, которые были осуществлены неправительственной организацией ПОТЗ (Программой оптимальных технологий в здравоохранении), и недавно завершившихся и продолжающихся исследований, осуществляемых производителями, по вакцинации молодых мужчин и одновременному применению вакцины против ВПЧ с другими вакцинами среди девочек.

Накопление данных по безопасности вакцин против ВПЧ успокаивает. Большинство общих побочных проявлений представляли собой реакции в месте инъекции и мышечные боли. Регистрировались аллергические реакции. Потенциальный риск повреждения после вакцинации, связанный с головокружением и обмороком, был включен в инструкцию к вакцинам. Несколько разных проявлений наблюдались в странах, которые внедрили вакцинацию против ВПЧ, но ни одно из них, кроме обморока, не было расценено, как проявление, связанное с вакцинацией. Ограниченные данные по ненамеренному введению вакцин против ВПЧ прямо перед беременностью или в течение ее обнадеживающие. Они не устанавливают связь между вакцинацией против ВПЧ и выкидышами, но данных недостаточно для исключения незначительного влияния, особенно если оплодотворение происходит вскоре после вакцинации. Комитет полагает, что необходимо поддержать дальнейшие исследования исходя из ограниченного объема данных.

Комитет с удовлетворением отметил, что исследования в области иммунизации против ВПЧ начаты в Африке, включая некоторые, касающиеся групп ВИЧ-позитивных женщин. В качестве подготовки к внедрению вакцин против ВПЧ обсуждалось создание эпиднадзора за побочными поствакцинальными проявлениями. В то время как характеристика безопасности вакцин против ВПЧ убедительна, сбор высококачественных данных о безопасности из различных географических зон и эпидемиологических учреждений, где вакцина внедряется, остается высокоприоритетным мероприятием.

Оценка безопасности новых гриппозных вакцин

Комитет рассмотрел два вопроса, потенциально касающиеся безопасности вакцин против пандемического гриппа: предшествующий опыт относительно синдрома Гийена-Барре после введения вакцин против свиного гриппа и адъюванты, используемые в гриппозных вакцинах. Вакцины против свиного гриппа, использованные в Соединенных Штатах Америки в 1976 г., ассоциировались с небольшим, но значимым риском развития синдрома Гийена-Барре в течение 8 недель после иммунизации. Определенный риск среди вакцинированных составлял приблизительно 1 случай на 100 000 получивших вакцину. Причины этого явления неизвестны. Исследования, проведенные в 1976 г. относительно других гриппозных вакцин, продемонстрировали либо отсутствие связи с синдромом Гийена-Барре, либо, в некоторых исследованиях, очень небольшой риск его развития (например, приблизительно 1 случай на 1 000 000 вакцинированных). Поскольку новый вирус гриппа H1N1 имеет отчасти происхождение от вируса гриппа свиней, Комитет обсудил важность подготовки активного эпиднадзора за случаями синдрома Гийена-Барре среди вакцинированных лиц новыми вакцинами H1N1. Эпиднадзор должен включать разработку общих протоколов, определения случаев и оценку подозрительных случаев с целью более глубокого изучения синдрома Гийена-Барре. Будет важно получить фоновые уровни возникновения синдрома среди невакцинированного населения, особенно в развивающихся странах, и быть готовыми для оценки, имеется ли связь между синдромом Гийена-Барре и вакцинацией против гриппа H1N1, а также между синдромом и заболеванием гриппом, вызванным новым вирусом H1N1. Руководители здравоохранения в странах, имеющие возможность проводить активный эпиднадзор за синдромом, должны сотрудничать и обмениваться информацией в области разработки общих подходов; результаты должны сообщаться в ВОЗ, для того чтобы другие страны, использующие те же вакцины, могли получить пользу от такой информации. Имеется также возможность расширить эпиднадзор за случаями острого вялого паралича во всех возрастных группах с целью выявления случаев синдрома Гийена-Барре в некоторых странах с низким и средним уровнем доходов. Однако Комитет подчеркнул, что такой эпиднадзор должен быть ограничен учреждениями, где оценка не будет помехой для осуществляемых мероприятий по ликвидации полиомиелита. Также обсуждалось, какие дополнительные лабораторные исследования могут проводиться, как часть клинических испытаний новых вакцин против гриппа H1N1, для объяснения механизмов аберрантного иммунного ответа, который может вызвать предрасположение человека к развитию синдрома Гийена-Барре.

Обсуждались адъюванты гриппозных вакцин, включая ограниченные данные по безопасности для определенных групп населения, таких как дети в возрасте до 3-х лет и беременные; ограниченная информация о взаимодействии консервантов и адъювантов в виде водно-масляных смесей; необходимость разработки требований для вакцин в отношении постмаркетингового эпиднадзора. Могут возникнуть серьезные проблемы для решения определенных потенциальных проблем, таких как аутоиммунные побочные проявления. Другая проблема заключается в том, что может ли быть повышенный риск появления фебрильных судорог у детей раннего возраста, обусловленный повышенной реактогенностью вакцин, содержащих адъювант, что подчеркивает необходимость проведения мониторинга. В настоящее время нет данных по безопасности или иммуногенности относительно взаимозаменяемости вакцин против гриппа, содержащих и не содержащих адъювант, которые используются в качестве либо первой, либо второй дозы.

Ожидается, что вакцины против гриппа H1N1 будут гетерогенными по составу, присутствию антигена и субстанциям, используемым для производства, и эти вакцины могут иметь значительные различия относительно характеристик безопасности. В свете их вероятного широкого использования среди всех возрастных групп по 2-дозовой схеме также могут быть отличия от хорошо установившихся характеристик безопасности лицензированных вакцин против сезонного гриппа. Выбор стратегии постмаркетингового эпиднадзора в отношении вакцин против гриппа H1N1 будет зависеть от того, какое имеется время для учреждения модифицированных систем мониторинга поствакцинальных побочных проявлений, а также от возможностей стран проводить активный эпиднадзор за выбранными потенциально серьезными побочными проявлениями, помимо синдрома Гийена-Барре. Фоновые уровни в отношении других состояний, которые могут случиться среди целевого для вакцинации населения, также необходимо получить.

В свете использования вакцин против гриппа H1N1 страны должны тщательно оценить возможности своих систем в отношении мониторинга эффективности и безопасности вакцин и усилить быструю выявляемость потенциальных признаков. Первостепенно важно разработать строгие и эффективные механизмы для регистрации случаев поствакцинальных побочных проявлений, которые имели бы связь с глобальной сетью для анализа и обмена информацией о рисках. Укрепление мониторинга вакцин против сезонного гриппа предоставляет возможность протестировать функциональность систем. Своевременная отчетность и анализ поствакцинальных побочных проявлений чрезвычайно важны. Могут быть необходимы вспомогательные системы мониторинга в случае, если вакцины против гриппа H1N1 используются среди подгрупп населения, которые могут подвергаться повышенному риску; эти системы могут включать перинатальные регистры, которые фиксируют исходы беременности среди вакцинированных беременных женщин и мониторинг иммунных ответов вакцинированных ВИЧ-позитивных лиц.

Безопасность использования коревой вакцины среди детей, инфицированных ВИЧ

Комитет подготовил систематический обзор и провел мета-анализ с целью выявления и обобщения данных по безопасности, иммуногенности и эффективности вакцинации против кори детей, инфицированных ВИЧ. Было использовано 8 электронных баз данных для поиска опубликованных исследований за период до февраля 2009 г., касающихся вакцинации против кори ВИЧ-позитивных детей. Всего было найдено 723 статьи, из которых 25 исследований с сопоставимыми группами (включающих 4519 вакцинированных детей) и 1 сообщение об отдельном случае были включены в анализ. Другие 13 исследований без сопоставимых групп (включающих 690 вакцинированных детей) были также использованы в отношении данных о побочных проявлениях.

Побочные проявления не упоминались в 20 из 39 исследований. Из 19 исследований, в которых описаны побочные проявления, в 17 сообщалось о легких или острых побочных проявлениях. В двух проспективных исследованиях, в которых сообщалось о побочных проявлениях и которые позволяли провести сравнительный анализ, не отмечался повышенный риск развития связанных с использованием вакцин серьезных побочных проявлений среди ВИЧ-позитивных детей, в сравнении с детьми, подвергнутыми воздействию ВИЧ, но не инфицированными, и с детьми, не подвергавшимися воздействию ВИЧ. Было зарегистрировано всего 8 госпитализаций после вакцинации 457 ВИЧ-позитивных детей, входивших в проспективные исследования, исключая те случаи, которые авторы с уверенностью не связывали с вакцинацией. Было зарегистрировано 55 смертных случаев среди 387 ВИЧ-позитивных детей, которые были привиты. Серологическая оценка уровней титра коревых антител после вакцинации показала, что вакцинация против кори в 6-месячном возрасте вызывает появление у ВИЧ-позитивных детей аналогичного уровня титров антител, что и у детей, которые не подвергались воздействию ВИЧ; при вакцинации в 9-месячном возрасте меньшее число ВИЧ-позитивных детей (с остротой заболевания, колеблющейся от отсутствия клинических признаков СПИДа до групп, где 71% детей имели симптомы) отвечало на коревую вакцину, чем число детей, не подвергавшихся воздействию ВИЧ. После вакцинации против кори в 6-месячном возрасте дети, которые первоначально были определены, как ВИЧ-позитивные из-за наличия материнских антител, а впоследствии оказались не инфицированными, демонстрировали слегка большую вероятность выработки антител, чем дети, которые не подвергались воздействию ВИЧ. Два исследования подтвердили, что ответ на вакцинацию в виде антител у ВИЧ-позитивных детей идет на убыль быстрее, чем у детей, не инфицированных ВИЧ. Имеются скудные данные о влиянии высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) на ответ на вакцинацию против кори, и были ограниченные возможности сравнить группы ВИЧ-позитивных детей вакцинированных и не вакцинированных. Данные относительно клинической эффективности были также недостаточными.

На основании этих данных Комитет сделал следующие выводы.

  • Имеющиеся данные не демонстрируют наличие серьезного риска относительно использования коревой вакцины среди ВИЧ-позитивных детей. Хотя миллионы доз коревой вакцины введено ВИЧ-позитивным детям, был зарегистрирован только один случай, позволяющий предположить возможность появления серьезных побочных реакций после вакцинации. Однако выявление таких фактов, вероятно, не завершено.
  • Обзор литературы показал более высокую смертность среди ВИЧ-позитивных детей, которые получили прививку против кори, чем среди вакцинированных детей, которые не были инфицированы ВИЧ. Однако кажется вероятным, что большинство или все эти явления связаны, скорее, только с ВИЧ-инфекцией, а не с вакцинацией против кори. Существует много сомнительных факторов, которые могли бы объяснить более высокий уровень числа смертных случаев или серьезных поствакцинальных побочных проявлений в этой группе населения. Одним из возможных подходов по решению этой проблемы была бы рекомендация проведения систематического наблюдения за вакцинированными против кори детьми в популяции с высоким уровнем пораженности ВИЧ-инфекцией и проведения исследований случай-контроль всех случаев возникновения серьезных поствакцинальных побочных проявлений для оценки возможной роли, которую играет ВИЧ-инфекция.
  • Коревая вакцина, судя по всему, является иммуногенной для большинства ВИЧ-позитивных детей Важными вопросами для дальнейших научных исследований являются определение продолжительности иммунитета и защиты и приносит ли пользу введение второй дозы коревой вакцины ВИЧ-позитивным детям.
  • На основании обзора литературы Комитет пришел к заключению, что нет необходимости модифицировать рекомендации ВОЗ по вакцинации против кори ВИЧ-позитивных детей.
  • Рекомендация по использованию коревых вакцин указывает, что они противопоказаны для лиц с выраженным ослабленным иммунитетом. Это отражает соотношение риск-польза, поскольку дети с низким числом клеток CD4 могут получить небольшую пользу от вакцины.
  • Необходимо провести исследования по другим остающимся вопросам. Они включают изучение этиологии пневмонии среди ВИЧ-позитивных младенцев (не была изучена вероятность роли вируса кори, как причинного агента возникновения пневмонии у ВИЧ-позитивных детей); сравнение заболеваемости и смертности среди ВИЧ-позитивных детей, вакцинированных и не вакцинированных против кори; определение иммуногенности коревой вакцины среди ВИЧ-позитивных детей, получающих ВААРТ; оценку длительности иммунитета и того, имеется ли дополнительная польза от введения второй дозы коревой вакцины ВИЧ-позитивным детям.
  • См. No. 41, 1999, pp. 337–338.
  • Комитет дополнительно пригласил экспертов представить данные по безопасности гриппозных, ротавирусных, коревых вакцин и вакцин против ВПЧ. В зависимости от вопроса эти эксперты были либо из Центров по борьбе с болезнями и их профилактике, Атланта, США; Университета Джона Хопкинса и Университета Мэриленда, Балтимор, США; Бернского университета, Берн, Швейцария; Европейского медицинского агентства, Лондон, Соединенное Королевство; Научно-исследовательской лаборатории Мэрк, Вэст Поинт, США, либо из ГлаксоСмитКляйн, Риксенсарт, Бельгия.
  • Edelman R et al. Immediate-type hypersensitivity and other clinical reactions in volunteers immunized with a synthetic multi-antigen peptide vaccine (PfCS-MAP1NYU) to Plasmodium falciparum sporozoites. Vaccine, 2002, 21:269–280.
  • См. No. 84, 2009, pp. 232–236.
Отправить эту страницу