Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 16-17 июня 2010 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является созданной ВОЗ консультативной группой экспертов для разработки независимых и научно обоснованных рекомендаций по вопросам безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение1. ГККБВ проводил свое двадцать второе совещание в Женеве (Швейцария) с 16 по 17 июня 2010 г2. Комитет рассмотрел вопросы (1) безопасности вакцин против пандемического гриппа А(H1N1); (2) очевидного повышения частоты лихорадочных реакций после введения вакцины против сезонного гриппа в Австралии; (3) обнаружения ДНК свиных цирковирусов в ротавирусных вакцинах; (4) безопасности живых аттенуированных вакцин против гепатита А; (5) безопасности недавно преквалифицированной конъюгированной менингококковой вакцины А и (6) новые данные о рисках, связанных с вакциной против желтой лихорадки.
Безопасность вакцин против пандемического гриппа А(H1N1)
С появлением в марте 2009 г. вирус пандемического гриппа А(H1N1) 2009 вызвал значительную заболеваемость и смертность в глобальном масштабе. Например, в Соединенных Штатах Америки пандемический вирус А(H1N1) 2009 вызвал, по оценкам, 61 миллион случаев заболевания, 274 000 госпитализаций и 12 470 смертельных исходов в период с апреля 2009 по апрель 2010 г3. В ответ на пандемию более 30 вакцин против пандемического гриппа А(H1N1) 2009 было лицензировано в мире, включая живые аттенуированные вакцины, инактивированные безадъювантные вакцины (сплит или субъединичные вакцины). В промежуток времени с сентября 2009 по июнь 2010 г. более 350 миллионов доз вакцины было введено различным целевым группам населения.
На июнь 2010 г. Более 214 стран зарегистрировали лабораторно подтвержденные случаи пандемического гриппа А(H1N1) 2009, включая, по крайней мере, 18 156 случаев со смертельным исходом. Младшие группы населения были непропорционально поражены пандемическим вирусом, и среди них наблюдалась более высокая смертность, чем при сезонном гриппе. Беременные женщины более непропорционально представлены при приеме в отделения интенсивной терапии. Хотя среди лиц более взрослых групп населения наблюдался более низкий уровень заболеваемости, чем сезонным гриппом, уровень госпитализаций и смертности среди них был высок.
Большинство информации о безопасности вакцин против пандемического гриппа было получено при проведении пассивного эпиднадзора, но проводился определенный активный эпиднадзор за специфическими состояниями или обстоятельствами, в отношении которых изначально предполагалось, что может быть повышенный риск (такой как синдром Гийена-Барре), или когда вакцина используется среди специфических групп населения (например, среди беременных женщин или лиц с нарушением иммунитета).
С начала кампаний иммунизации ВОЗ координирует беспрецедентный и беспрерывный обмен информацией о безопасности между контрольными органами и органами организации здравоохранения многих стран. Продолжается наблюдение за вакцинированным населением, и ожидаются дополнительные данные по безопасности позднее в 2010 г. Для того чтобы достоверно установить для вакцин баланс «риск – выгода», эти данные должны рассматриваться вместе с данными дополнительных наблюдений за влиянием собственно заболеваний пандемическим гриппом. Промежуточная общая оценка потенциальных рисков (или признаков) побочных проявлений, оцененных в разных странах и географических зонах в отношении разных препаратов представлена ниже.
В Соединенных Штатах Америки, где, по расчетам, 65 миллионов населения было привито инактивированными безадъювантными вакцинами и 17 миллионов получили живую аттенуированную вакцину, при пассивном эпиднадзоре не было выявлено ни одного случая неожиданных побочных проявлений. Наличие синдрома Гийена-Барре среди вакцинированных лиц оценивалось с привлечением нескольких систем активного эпиднадзора, одна из которых указала на легкие признаки; дальнейший анализ данных продолжается. Предварительный анализ предполагает, что если повышенный риск возникновения синдрома Гийена-Барре среди вакцинированных подтвердится, риск может быть приблизительно на уровне 1 на 1 000 000 доз вакцины, что по уровню соответствует риску, регистрируемому в течение ряда лет в отношении сезонной трехвалентной инактивированной безадъювантной вакцины. Кроме того, наблюдались легкие признаки тромбоцитопении и паралича Белла, которые расследуются.
В Японии приблизительно 18 миллионов лиц было вакцинировано, при этом был использован 21 миллион доз инактивированной безадъювантной вакцины. Наблюдения за безопасностью проводилось благодаря проведению пассивного эпиднадзора. Случаи интерстициального поражения легких, тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и аллергической пурпуры после вакцинации были выявлены, но было решено, что они не представляют что-то новое в области безопасности.
На апрель 2010 г. Китай сообщил, что 97 миллионов человек, представляющих 7% населения страны, было вакцинировано инактивированными безадъювантными вакцинами местного производства. Безопасность определялась методом пассивного эпиднадзора. Уровень поствакцинальных побочных проявлений был около 8,6 на 100 000 доз введенной вакцины. Зарегистрированный уровень серьезных реакций был около 1 на 100 000 доз; большинство из этих реакций составляли пурпура Шенлейна-Геноха, анафилактический шок, отек гортани и судороги при высокой температуре. Число случаев синдрома Гийена-Барре не превышало ожидаемого уровня. Хотя сообщалось о случаях смерти после вакцинации, было обнаружено, что их причины находились вне пределов вакцинации.
В Канаде, по расчетам, было привито инактивированной вакциной с адъювантом AS03 12,5 миллионов лиц. Благодаря проведению пассивного эпиднадзора был выявлен один случай аллергической реакции, который расследуется.
В Европейском экономическом пространстве, по крайней мере, 38,5 миллиона человек было привито одной из трех разрешенных для продажи вакцин. Эти вакцины включают инактивированную безадъювантную цельновирионную вакцину, инактивированную субъединичную вакцину с адъювантом MF59 и инактивированную сплит вакцину с адъювантом AS03. Дополнительно ряд вакцин был разрешен на национальном уровне и, если включить эти вакцины, то общее число вакцинированных, по расчетам, превысит 46 миллионов человек. Мониторинг безопасности вакцин в Европе осуществлялся в рамках пассивного эпиднадзора; о случаях поствакцинальных побочных проявлений сообщалось в EudraVigilance (систему, которая включает препараты, разрешенные к применению в ЕС). После тщательной оценки добровольных сообщений новых данных по безопасности обнаружено не было.
ГККБВ пришел к следующим выводам
- Механизмы отчетности по поствакцинальным побочным проявлениям при применении вакцин против пандемического гриппа А(H1N1) 2009 были расширены во многих странах. Очень важно продолжать мониторинг безопасности вакцин (поддержание фармакологического надзора); мониторинг должен включать регулярное информирование ВОЗ национальными контрольными органами и органами организации здравоохранения. Большинство информации по безопасности было получено благодаря проведению пассивного эпиднадзора. Данные активного эпиднадзора будут оценены по мере их поступления.
- Подтверждена безопасность вакцин против пандемического гриппа А(H1N1) 2009.
- Большинство поствакцинальных побочных проявлений, о которых сообщалось, не были серьезными. На настоящий момент не отмечается никакой озабоченности по поводу неожиданных вопросов, связанных с безопасностью.
- Активный эпиднадзор за синдромом Гийена-Барре проводится в ряде стран, и ожидаются результаты анализа во многих из них. Пока риск развития синдрома Гийена-Барре, если это состояние случится, не превышает тот, о котором было ранее известно в случае применения сезонных трехвалентных инактивированных вакцин против гриппа.
- Продолжается активный эпиднадзор также за результатами беременности. Пока имеющиеся данные по безопасности вакцин подтверждают таковую в этом отношении.
- Чрезвычайно важно укрепить отчетность по поствакцинальным побочным проявлениям, которая опирается на существующую инфраструктуру проводимого фармакологического надзора. Также важны в перспективе согласованные определения случаев побочных проявлений (например, в отношении анафилаксии, синдрома Гийена-Барре, судорог), поскольку они способствуют глобальной сравнимости данных о безопасности вакцин в разных странах.
Фебрильные припадки после применения сезонной вакцины против гриппа в Австралии
Австралийские контрольные органы представили краткое обозрение по поводу увеличившегося числа случаев лихорадки и фебрильных припадков среди детей в возрасте младше 5 лет после введения им сезонной инактивированной вакцины против гриппа 2010 г. (Fluvax), произведенной CSL (Парквиль, Виктория, Австралия). Пока не выявлено ни клинических, ни эпидемиологических факторов, которые объяснили бы это явление. Тестирование вакцины не продемонстрировало никаких нарушений, хотя оно и продолжается. Главный специалист здравоохранения Австралии рекомендовал приостановить применение всех сезонных 2010 г. вакцин против гриппа среди детей в возрасте младше 5 лет. Среди детей группы высокого риска главный специалист здравоохранения рекомендовал использовать моновалентную вакцину А(H1N1) или сезонную вакцину 2010 г., сделанную другими производителями. Австралия будет информировать ГККБВ о всех дополнительных данных. ГККБВ не располагает данными о лихорадке или фебрильных припадках в отношении других сезонных вакцин 2010 г., но отметил важность проведения анализа данных по использованию вакцин в других зонах южного полушария, а также данных, которые будут получены по использованию сезонных вакцин 2010 г. в северном полушарии.
Свиные цирковирусы и ротавирусные вакцины
ГККБВ рассмотрел новые данные в отношении обнаружения ДНК свиного цирковируса в Rotarix (GlaxoSmithKline) и RotaTeq (Merck & Co.), двух вакцинах, применяемых для предотвращения ротавирусных гастроэнтеритов. В марте 2010 г. Фирма GlaxoSmithKline подтвердила сообщение научных исследователей о том, что вакцина Rotarix содержала ДНК свиного цирковируса типа 1 (PCV1). ГККБВ провел 25 марта 2010 г. телеконференцию для обсуждения этого факта и предложил промежуточные рекомендации по безопасности вакцины. В мае 2010 г. фирма Merck сообщила об обнаружении ДНК свиного цирковируса типа 2 (PCV2) в вакцине RotaTeq.
Ни PCV1, ни PCV2, как известно, не вызывают заболевание среди людей. GlaxoSmithKline сообщила, что ДНК PCV1 была выявлена как в основном банке клеток, так и в основном посевном вирусе, используемых при производстве вакцины, и, таким образом, присутствовала в вакцине во время проведения клинических испытаний, в том числе когда вакцина использовалась при предлицензионных клинических испытаниях. Первичные данные фирмы GlaxoSmithKline наводят на мысль, что Rotarix содержит инфекционный PCV, однако PCV не приводит к продуктивному инфицированию линий человеческих клеток. Анализ сывороток, полученных до и после вакцинации от 40 младенцев, участвующих в клинических испытаниях Rotarix, не продемонстрировал наличие серологического ответа на PCV1. ДНК PCV1 была выявлена в первичных пробах стула после вакцинации (на 3 или 7 день) у 4 из 40 младенцев; результат был неубедительным еще у одного младенца. Ни у одного из младенцев не было позитивного результата при исследовании проб стула позднее.
Фирма Merck сообщила об обнаружении низких уровней ДНК PCV1 и PCV2 в партиях вакцины RotaTeq, предназначенных для разлива и упаковки, и в партиях этой вакцины, уже расфасованной. Количество ДНК PCV, обнаруженное в RotaTeq, согласуется с введением облученного трипсина; проводится определение инвазивности.
Ожидается дополнительная информация по обоим препаратам как от производителей, так и от других исследователей.
Обширные предлицензионные клинические испытания и большой предлицензионный опыт в отношении безопасности поддерживают точку зрения о том, что Rotarix и RotaTeq вакцины безопасные. Более 69 миллионов доз Rotarix и 37 миллионов доз RotaTeq было распространено в мире. Ротавирусный гастроэнтерит является наиболее частой причиной острой диареи среди детей младшего возраста в мире, которая вызывает, по расчетам, 527 000 смертельных исходов ежегодно среди детей в возрасте младше 5 лет. Принимая во внимание наличие обширных данных, поддерживающих точку зрения о безопасности и Rotarix, и RotaTeq, и пользу от вакцинации, ГККБВ считает, что польза от вакцинации намного перевешивает любой из существующих известных рисков, связанных с использованием любой из вакцин. ГККБВ будет продолжать анализировать данные по мере их поступления и будет обновлять это утверждение в случае необходимости.
Живая аттенуированная вакцина против гепатита А
Живая аттенуированная вакцина против гепатита А (штаммы Н2 и L-A-1) разработана, произведена и лицензирована в Китае. С 2007 г. вакцины против гепатита А (и инактивированная, и живая) включены в национальную программу иммунизации. Руководители региональных программ иммунизации могут выбрать для использования любую из них. Более 10 миллионов доз вакцин Н2 и L-A-1 ежегодно используется в Китае. Еще только в Индии зарегистрирована живая вакцина, где вакцина Н2 была лицензирована в 2005 г. и используется только в частном секторе.
Комитету был представлен обзор о разработке и производстве вакцин против гепатита А в Китае. Живые аттенуированные вакцины штаммов Н2 и L-A-1 были разработаны на основе штаммов, выделенных от 2 детей, больных гепатитом, они были ослаблены многократным (>25) пассированием в культуре клеток. Партии вакцины производят в на месте приготовленных эмбриональных диплоидных фибробластических клетках легких человека (названных 2BS). Используется для стабилизации титра вируса при лиофилизации специальный консервант, содержащий трехалозу, глютамат натрия, аргинин и декстран.
Представитель Китайского центра по борьбе с болезнями и их профилактике представил краткое изложение эпидемической ситуации в Китае по гепатиту А. Имеется временная связь между широкомасштабным применением вакцин против гепатита А и снижением заболеваемости. В целом опыт Китая в области борьбы с гепатитом А положительный, хотя не была проведена оценка роли, которую играли отдельно вакцины, социально-экономические и другие факторы.
Ограниченные данные о реакциях на вакцину Н2 в период проведения клинических испытаний и данные пассивного эпиднадзора за обеими вакцинами не выявили каких-либо значительных вопросов, связанных с безопасностью. Однако будет необходимо проводить тщательный высококачественный постмаркетинговый эпиднадзор в отобранных общинах для мониторинга и оценки побочных проявлений. Обследование детей, привитых живыми вакцинами, продемонстрировало выделение вакцинного вируса и вторичное инфицирование контактных лиц; таким образом, постмаркетинговый эпиднадзор может предоставить основания для проведения специальных исследований по изучению последствий вторичной инфекции и циркуляции вируса, если она случилась.
В свете важности использования живых вакцин против гепатита А в Китае и их потенциальной бесполезности за пределами этой страны тщательно собранные и проверенные данные по безопасности и эффективности будут ценными. Особенно интересными будут данные относительно молекулярных маркеров аттенуации, генетической стабильности маркеров аттенуации после пассажей, безопасности попавшего в организм вакцинного вируса при глотании, клинической безопасности и эффективности, как это было продемонстрировано при проведении хорошо организованных и достаточно крупных клинических испытаний. Роль национальных контрольных органов будет чрезвычайно важна в предоставлении обзора по безопасности вакцин, используемых в Китае.
Обновленные данные о безопасности конъюгированной менингококковой вакцины А
Комитет получил обновленные данные по клинической безопасности новой конъюгированной менингококковой вакцины А (MenAfriVac, Индийский институт сывороток, Пуна, Индия) и планам немедленного проведения массовых кампаний иммунизации. Лиофилизированная конъюгированная менингококковая вакцина А разработана в рамках Проекта по менингококковой вакцине. Данные по безопасности, представленные комитету в декабре 2009 г., не вызвали какой-либо особенной озабоченности, но комитет подчеркнул необходимость получения дополнительных данных в отношении большего числа участников с тем, чтобы лучше оценить безопасность вакцины.
Реактогенность и безопасность вакцины были оценены при проведении 7 клинических испытаний (3 из которых еще проводятся) в 5 странах (Гамбии, Гане, Индии, Мали и Сенегале). Они включали одно исследование, касающееся детей в возрасте от 14 недель до 18 месяцев; другие проводились на добровольцах в возрасте от 1 года до 29 лет, т.е. целевой возрастной группе изначальных кампаний массовой вакцинации. На 31 мая 2010 г. всего 4 614 вакцинированных и 2 040 лиц из контрольной группы находились под наблюдением для сбора данных по иммуногенности и побочным проявлениям в течение, по крайней мере, 1 месяца после вакцинации, а в случае серьезных побочных проявлений, по крайней мере, в течение года. Всего 237 серьезных побочных проявлений было зарегистрировано (включая 16 случаев смерти); после оценки совпадений 235 из этих проявлений рассматривались как не связанные с вакциной. Одним из серьезных побочных проявлений, вероятно, связанным с вакциной, была аллергическая реакция с отеком лица у младенца в возрасте 10 месяцев; эта хорошо известная аллергическая реакция наблюдается при применении менингококковой и других конъюгированных вакцин. Другой серьезной, связанной с вакциной, реакцией были простые фебрильные судороги у ребенка в возрасте 17 месяцев после введения ему менингококковой вакцины А вместе с пентавалентной вакциной против коклюша, дифтерии, столбняка, гемофильной b инфекции и гепатита В. Оба ребенка выздоровели без последствий. Во всех завершенных исследованиях уровень других серьезных побочных проявлений среди вакцинированных был такой же, что и в контрольной группе. Большинство сообщенных серьезных побочных проявлений (189 из 237) приходилось на долю продолжающегося изучения детей в возрасте от 14 недель до 18 месяцев; 74 (39%) из них были связаны с малярией, 66 (35%) – с острым гастроэнтеритом и 33 (14%) – с острой инфекцией дыхательных путей. Появление этих признаков наблюдалось постоянно в рамках сезонной заболеваемости по возрастам в местах, где проводилось исследование.
MenAfriVac не назначалась беременным или кормящим матерям, но известно, что 15 женщин забеременели вскоре после вакцинации. Из 14 женщин, которые находились под наблюдением, у 13 беременность завершилась нормальным рождением младенца, а в одном случае мертворожденным, причем это случилось через 13 месяцев после вакцинации, после напряженной работы у 26-летней женщины, в анамнезе у которой уже был мертворожденный ребенок. Комитет рекомендовал проведение исследований с целью изучения безопасности вакцины при ее применении среди беременных женщин, в связи с возможностью непреднамеренного введения вакцины беременным при проведении массовых кампаний вакцинации.
Комитет также подчеркнул важность получения дополнительной информации по вакцине MenAfriVac относительно продолжительности защиты, ее влиянию на носительство Neisseria meningitides, ее взаимодействию с другими вакцинами, которые применяются в рамках Расширенной программы иммунизации, возможного ее влияния на пораженность другими серотипами (замещение серотипов) и ее безопасности и иммуногенности в группах потенциально повышенного риска, таких как ВИЧ-инфицированные и те, кто страдает от острого нарушения питания.
Комитет пришел к выводу, что данные, полученные в процессе проведения клинических испытаний, не выявили каких-либо значительных проблем в отношении безопасности вакцины. Поскольку вакцина будет вскоре применяться при проведении массовых кампаний, Комитет напомнил о своей предшествующей рекомендации, что было бы желательно, где это возможно, поэтапное внедрение вакцины, что позволит собирать дополнительные данные по ее безопасности путем проведения тщательного постмаркетингового эпиднадзора; Комитет выразил удовлетворение по поводу того, что такие исследования планируются.
Вакцина против желтой лихорадки и грудное вскармливание
Комитет рассмотрел недавно появившиеся данные о том, что у 3-х новорожденных (в возрасте 10 дней, 23 дней и 5 недель) развился энцефалит, как результат инфицирования вакцинным вирусом желтой лихорадки, который был передан им их матерями, недавно вакцинированными против желтой лихорадки. Все трое получали грудное вскармливание, но путь передачи установлен не был. Все 3 матери впервые получили вакцину в течение первого месяца жизни младенцев. Необходимо дальнейшее исследование с целью определения потенциального риска передачи вакцинного вируса желтой лихорадки от матери ребенку, включая возможность передачи через грудное молоко.
Проводимые в Западной Африке массовые кампании вакцинации предоставляют возможность провести исследования, которые прояснят эту ситуацию. При проведении таких исследований может быть протестировано грудное молоко вакцинированных матерей на предмет наличия в нем вакцинного вируса, а также обследованы младенцы на предмет выявления сероконверсии в отношении вакцинного вируса. Потенциальный риск передачи может варьировать в зависимости от того, матери были вакцинированы впервые или были вакцинированы ранее.
В районах, где желтая лихорадка эндемична, или где идет вспышка, Комитет полагает, что польза от вакцинации кормящих матерей, вероятно, намного выше риска потенциальной передачи вакцинного вируса младенцам; Комитет также полагает, что польза от грудного вскармливания намного превышает альтернативные виды кормления младенцев. Кормящие матери, которые планируют поездку в эндемичные районы, должны быть проконсультированы по поводу пользы и потенциальных рисков при вакцинации. Вакцинация рекомендуется, если она показана кормящим женщинам и если поездка не может быть отменена или отложена.
- См.№ 41, 1999, стр.337-338.
- ГККБВ пригласил дополнительных экспертов для презентаций и дискуссий по вопросам, связанным с конкретными пунктами программы работы. Они включали лиц, связанных с Администрацией по терапевтическим препаратам в Вудеке (Австралия) для предоставления информации о сезонных вакцинах против гриппа; Государственным университетом Огайо, Колумбус (США) для предоставления информации о цирковирусах; Министерством здравоохранения Китая и Университетским госпиталем Хадассах-Хебру в Иерусалиме (Израиль) для обсуждения аттенуированных вакцин против гепатита А; и Центрами борьбы с болезням и и их профилактике в Атланте (США) для обсуждения вакцин против желтой лихорадки.
- Обновленные расчеты ЦББП числа случаев гриппа H1N1 2009, госпитализаций и случаев смерти в Соединенных Штатах Америки, апрель 2009 – апрель 10, 2010, ЦББП (США) (http://www.cdc.gov/h1n1flu/pdf/CDC_2009_H1N1_Est_PDF_May_4_10_fulltext.pdf).