Sécurité mondiale des vaccins

Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale, juin 2012

Publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire du 27 juillet 2012

Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale (GACVS), un organe consultatif, composé de spécialistes des questions scientifiques et cliniques, a été créé par l’OMS pour traiter en toute indépendance et avec la rigueur scientifique voulue des problèmes de sécurité vaccinale pouvant avoir une importance mondiale.1 Le GACVS a tenu sa 26e réunion à Genève (Suisse) les 6 et 7 juin 2012.2 Il s’est penché sur les questions spécifiques suivantes:

  • l’innocuité du thiomersal;
  • l’innocuité des adjuvants à base d’aluminium;
  • le profil d’innocuité des vaccins antigrippaux pendant la grossesse.

Il a aussi étudié 3 autres questions, d’ordre général, relatives à la pharmacovigilance des vaccins:

  • l’innocuité de la vaccination pendant la grossesse et l’allaitement;
  • l’évaluation du lien de causalité dans les cas de manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) graves;
  • les variables fondamentales pour le suivi des MAPI.

Présence de thiomersal dans les vaccins

En 1999, on s’est inquiété, aux États-Unis, d’une exposition au mercure après l’administration de vaccins contenant du thiomersal, car on a calculé que la quantité cumulée de mercure que supposaient les calendriers de vaccination initiale des nourrissons pouvait dépasser le seuil recommandé, fixé par l’Agence de Protection de l’Environnement concernant le méthylmercure. Il a donc été décidé, par précaution, que les États-Unis n’utiliseraient que des vaccins ne contenant pas de thiomersal, en partant de l’hypothèse que la pharmacocinétique de l’éthylmercure et celle du méthylmercure étaient identiques, bien que le thiomersal ne soit composé que d’éthylmercure.

Entre 2002 et 2008, le GACVS a examiné plusieurs études pharmacocinétiques et épidémiologiques portant sur le thiomersal. Les données sur la pharmacocinétique chez le nourrisson, y compris prématuré et de petit poids à la naissance, montraient que la demi-vie de l’éthylmercure était de 3 à 7 jours, qu’il était efficacement excrété dans les selles et qu’il ne s’accumulait pas durablement dans le sang puisque les concentrations revenaient aux niveaux de référence moins de 30 jours après la vaccination.

Lors sa réunion de juin 2012, le GACVS a examiné les informations disponibles les plus récentes sur l’innocuité du thiomersal depuis qu’il avait étudié cette question pour la dernière fois, en 2008. Une revue de littérature complète a permis de recenser 28 publications sur les concentrations de mercure dans le sang à court terme et à long terme après l’administration d’un vaccin et des études épidémiologiques portant sur le lien entre l’exposition au thiomersal et plusieurs conséquences sur la santé. Trois études écologiques qui semblaient indiquer l’existence d’un lien entre le thiomersal et des troubles du développement neurologique se sont avérées comporter des failles méthodologiques. En outre, l’augmentation constante du nombre des cas d’autisme diagnostiqués aux États-Unis malgré le retrait du thiomersal de la plupart des vaccins tend à démontrer de manière convaincante l’absence de lien de cause à effet (lorsque les critères d’exposition et de retrait sont remplis). Toutes les autres études examinées, qui ont été menées avec des structures épidémiologiques plus solides et dans différents pays, n’ont mis en évidence aucun lien avec des troubles du développement neurologique.

Des études publiées récemment confirment que, dans l’ensemble des populations étudiées, y compris les nourrissons prématurés et de petit poids à la naissance, la demi-vie de l’éthylmercure dans le sang est de 3 à 7 jours. Un modèle d’évaluation quantitative des risques concernant la toxicité cumulative du thiomersal chez l’homme, réalisée par la Federal Drug Administration (FDA) des États-Unis, a également été examiné. Cette méthodologie, basée sur un modèle pharmacocinétique de l’éthylmercure, fournit un cadre pour interpréter les études qui évaluent, chez l’animal et chez l’homme, les liens entre la dose, les concentrations dans le sang et dans le cerveau, et la toxicité. Sur la base de ce cadre, le GACVS a conclu que les études de la toxicité chez l’animal et chez l’homme tendaient à montrer que les concentrations d’éthylmercure dans le sang et dans le cerveau dues aux doses cumulatives de thiomersal présent dans les vaccins n’atteignaient pas un niveau toxique, ce qui rendait peu plausible du point de vue biologique un lien entre le thiomersal présent dans les vaccins et sa toxicité neurologique.

Sur la base des données actuelles, le GACVS considère qu’il n’est pas nécessaire d’effectuer des études supplémentaires sur l’innocuité du thiomersal dans les vaccins et que les données disponibles montrent de manière convaincante que son utilisation comme conservateur dans les vaccins inactivés est sans danger. Le GACVS estime que d’autres données suggérant le contraire ne devraient être prises en compte que sur la base d’études suivant les mêmes normes de haut niveau concernant l’inférence épidémiologique et causale, exigées pour la recherche scientifique. Le thiomersal permet à des millions de gens dans le monde de bénéficier de vaccins salvateurs et, à ce jour, aucune autre alternative plus sûre et aussi efficace n’a été trouvée pour de nombreux vaccins.

Adjuvants à base d'aluminium

Le GACVS a examiné 2 articles publiés avançant que l’aluminium contenu dans les vaccins est associé à des troubles du spectre autistique,3, 4 ainsi que les données tirées d’une évaluation quantitative des risques réalisée sur la base d’un modèle pharmacocinétique des vaccins contenant de l’aluminium établi par la FDA des États-Unis.

Le GACVS considère que ces 2 études3, 4 comportent de graves failles. Leur argumentation de base est fondée sur des comparaisons écologiques de la teneur en aluminium des vaccins et du taux des troubles du spectre autistique dans plusieurs pays. En général, les études écologiques ne peuvent pas servir à affirmer l’existence d’une association de cause à effet car elles n’établissent pas de lien entre l’exposition et son résultat chez un individu mais seulement des corrélations entre l’exposition et les résultats sur des moyennes dans les populations. Leur utilité réside donc avant tout dans la formulation d’hypothèses. Dans ce cas particulier cependant, des problèmes supplémentaires limitent tout l’intérêt potentiel qu’elles auraient pu avoir: suppositions incorrectes sur des associations connues entre l’aluminium et des maladies neurologiques, incertitudes sur les taux de prévalence des troubles du spectre autistique ainsi que sur les calendriers de vaccination et, donc, sur le calcul des doses d’aluminium qui en résultent, dans différents pays.

Le GACVS a également examiné le modèle d’évaluation du risque lié à l’aluminium dans les vaccins, établi par la FDA des États-Unis. Les calculs de la FDA intègrent les dernières évaluations publiées sur les risques associés à l’aluminium, en tenant compte de l’absorption au niveau gastro-intestinal et au point d’injection. Il ressort de l’analyse de la FDA que la charge d’aluminium dans l’organisme après des injections de vaccins qui en contiennent ne dépasse jamais les seuils de sécurité réglementaires fixés aux États-Unis sur la base de l’aluminium ingéré, même pour les nourrissons de petit poids à la naissance. Le GACVS en conclut que cette évaluation globale des risques va encore dans le même sens que les données épidémiologiques et les informations tirées des essais cliniques sur l’innocuité de l’aluminium dans les vaccins. Des travaux sur la pharmacocinétique de l’aluminium dans les vaccins sont en cours et ils doivent être encouragés car ils constituent un moyen de valider et d’améliorer encore ce modèle.

Innocuité des vaccins au cours de la grossesse et de l'allaitement

Plusieurs vaccins disponibles permettent de réduire la morbidité et la mortalité maternelles et fœtales attribuables aux maladies évitables. Il faut donc comparer le bénéfice d’une protection optimale contre les maladies évitables constituant un risque élevé de morbidité et de mortalité pour les femmes enceintes et leur enfant, par rapport au risque de malformation, d’avortement, de mortinaissance ou d’autres conséquences indésirables qui pourraient théoriquement concerner le fœtus après une vaccination de la mère en cours de grossesse. Les anticorps produits par la mère grâce à la vaccination pendant la grossesse sont transférés activement au fœtus et, après la naissance, ils confèrent une protection passive au nourrisson. Le GACVS a récemment créé un sous-groupe chargé d’étudier le profil d’innocuité de plusieurs vaccins importants pour les femmes enceintes et allaitantes. En plus d’examiner les données disponibles sur les vaccins antigrippaux, comme il est décrit ci-dessous, le Comité a étudié, pour compléter l’étude faite en 2008, les données accumulées sur l’innocuité des vaccins à valence rubéole administrés aux femmes enceintes par inadvertance. Le GACVS en conclut que les données restent très rassurantes en ce qui concerne l’utilisation des vaccins au cours de la grossesse, aucune issue indésirable pour le fœtus n’ayant été identifiée. La protection des mères à risque et de leur nourrisson sera cruciale pour parvenir à réduire la morbidité et la mortalité causées par les infections qui touchent un grand nombre de populations dans le monde.

Utilisation des vaccins antigrippaux pendant la grossesse

Avec la reconnaissance croissante des risques de la grippe pour la femme enceinte et de plus en plus de données montrant que la vaccination de la mère est bénéfique pour le nourrisson, le Comité a examiné les données disponibles sur l’innocuité des vaccins antigrippaux, tirées d’essais cliniques, d’études d’observation et de notifications spontanées. Celles-ci confirment l’innocuité des vaccins trivalents inactivés, sans adjuvants, administrés contre la grippe saisonnière pendant la grossesse. Par exemple, aux États-Unis, l’issue de la grossesse a été évaluée chez 3719 femmes enceintes vaccinées par rapport à un groupe témoin de 45 866 femmes provenant de la base de données Vaccine Safety Datalink, de 1997 à 2002. On estime que, de 1990 à 2009, 11,8 millions de femmes enceintes ont été vaccinées aux États-Unis. En outre, une étude des notifications spontanées n’a mis en évidence aucun décès maternel, aucune évolution inattendue des événements indésirables au cours de la grossesse ou des conséquences pour le fœtus, et aucun risque accru d’issue indésirable de la grossesse par rapport aux taux de référence. Une évaluation de grande ampleur menée en 2009 au cours de la pandémie de grippe A(H1N1)pdm09 a montré que l’utilisation des vaccins antigrippaux avec ou sans adjuvants chez la femme enceinte était sûre; dans l’ensemble, le profil d’innocuité était comparable à celui du vaccin contre la grippe saisonnière utilisé chez les femmes qui ne sont pas enceintes, et il n’y avait pas d’indice d’effet tératogène ou d’autre impact négatif sur l’issue de la grossesse. En outre, les données préliminaires tirées de quelques études ont confirmé que, chez les femmes enceintes, le vaccin antigrippal non seulement conférait une protection mais qu’il avait aussi des effets positifs pour l’enfant, notamment en réduisant le risque de petit poids à la naissance et en faisant baisser nettement celui de pneumonie grippale du jeune enfant.

Evaluation du lien de causalité en cas de manifestations postvaccinales indésirables

L’imputation de la causalité des MAPI, en particulier dans les cas considérés comme graves, importants pour la santé publique ou susceptibles de perturber les programmes, est essentielle pour garantir l’innocuité des vaccins. En 2005, l’OMS a publié un aide-mémoire destiné à guider le lecteur dans l’application d’une procédure d’évaluation systématique et standardisée de la causalité des manifestations postvaccinales indésirables (y compris pour les grappes de cas). Il présentait une méthode d’évaluation de la causalité pour chaque cas, à l’intention du personnel des programmes nationaux de vaccination, des autorités de réglementation et des services de pharmacovigilance ou de surveillance.5 Sept ans plus tard, son application sur le terrain a montré ses limites. En effet, on a besoin d’orientations plus détaillées sur les éléments nécessaires pour évaluer la causalité, il existe une confusion concernant les termes employés pour classer la probabilité du lien entre la manifestation et le vaccin, et les paramètres permettant d’établir la relation causale ne sont pas complètement utilisés.

Après la décision prise par le GACVS, en décembre 2010, de revoir le système d’évaluation de la causalité, un groupe de travail a été créé pour revoir l’aide-mémoire et mettre au point une méthode susceptible d’être simple, objective, adaptable et fondée sur des bases factuelles et utilisable par des pays n’ayant pas tous les mêmes ressources et les mêmes capacités. Après un examen approfondi des méthodes les plus innovantes permettant de déterminer les causes pour les médicaments et les produits biologiques, un algorithme intégrant des éléments supplémentaires pour établir les causes a été mis au point. Le guide a été harmonisé suivant le nouvel algorithme mis au point par le Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network, disponible aux États-Unis,6 et la nouvelle définition de MAPI proposée par le Conseil des Organisations internationales des Sciences médicales (CIOMS).7

La nouvelle méthode proposée par l’OMS permet aux comités nationaux chargés d’examiner les cas de MAPI et d’évaluer la causalité de vérifier la complétude et la qualité des informations concernant les cas graves rapportés par leur système de surveillance, et ainsi de garantir l’objectivité de l’évaluation. Les cas pour lesquels les informations sont considérées comme incomplètes font l’objet d’une enquête et d’un examen supplémentaires. Une liste de contrôle comportant les différents éléments de l’évaluation de la causalité a été ajoutée pour aider le comité ou l’évaluateur à rassembler les données nécessaires à l’étude des cas. Une fois cette liste passée en revue, il est possible d’appliquer un algorithme aidant à déterminer s’il existe ou non un lien de causalité entre la MAPI et la vaccination ou si, fautes de données probantes, il est impossible de se prononcer. Il est essentiel et recommandé d’instaurer un archivage de tous les cas de MAPI triés à l’aide de ce nouveau document, afin, à l’avenir, de détecter les signes et de déterminer s’il faut entreprendre des études épidémiologiques supplémentaires.

Le GACVS admet que la méthode qui vient d’être mise au point a ses limites, notamment en ce qui concerne la possibilité d’associer des MAPI nouvelles et inconnues à des vaccins et les restrictions dues à l’insuffisance des informations sur chaque cas. Cependant, le nouveau système d’évaluation de la causalité fournira une méthode standardisée et transparente permettant aux parties prenantes de comprendre la nature du processus de prise de décision, ainsi que de préparer le terrain à une évaluation future du guide, afin qu’il soit encore plus efficace. Le GACVS a recommandé de rendre publique cette nouvelle approche de l’évaluation de la causalité des MAPI proposée par l’OMS dès qu’elle aura été finalisée et de mettre au point des documents complémentaires et un logiciel simple, afin de permettre au personnel chargé de la vaccination dans les pays de tester l’algorithme sur le terrain. La rédaction d’une brochure pour codifier l’algorithme et la formation dans les pays à son utilisation ont été considérées comme 2 des prochaines étapes les plus importantes. Le Comité a encouragé le sous-groupe à développer encore le produit et a approuvé les travaux en cours.

Variables fondamentales pour le suivi des MAPI

Le recueil de données harmonisées sur les MAPI permet d’améliorer la comparaison et la méta-analyse par rapport aux résultats que donnent les systèmes de surveillance de l’innocuité des vaccins. Une liste préliminaire de variables fondamentales avait été proposée en collaboration avec un réseau de pays et d’experts indépendants. Cette liste a ensuite été comparée aux formulaires de notification du programme OMS de surveillance internationale des médicaments (centre collaborateur OMS pour la pharmacovigilance internationale, Uppsala) pour vérifier quelles étaient les variables prises en compte dans les formulaires actuels. Il est ressorti de cette comparaison que le suivi de l’innocuité des vaccins exigeait des outils plus spécifiques au type de variables nécessaires pour une surveillance correcte des MAPI et qu’il faudrait adapter à la notification des MAPI l’interface actuelle conçue sur le Web pour notifier les présomptions de réaction médicamenteuse (VigiFlow). À cet égard, le GACVS a proposé, en décembre 2011, que soit mise au point une interface utilisateur plus simple et spécifique aux vaccins pour entrer les données relatives aux MAPI. Un sous-groupe du GACVS a été chargé de se pencher sur cette question et il a présenté l’état d’avancement des travaux à la réunion de juin 2012.

Collecte des informations essentielles et détaillées

On sait que, pour la détection des signes, les outils de recueil de données doivent rester aussi simples que possible. Cependant, une fois les signes détectés ou en cas de MAPI grave, il est essentiel de disposer de données supplémentaires pour tirer des conclusions sur l’association avec des vaccins et pour déterminer s’il faut mener des enquêtes et prendre des mesures supplémentaires. Le sous-comité a présenté au GACVS 22 variables de base pour lesquelles des données doivent être collectées quelle que soit la MAPI (informations essentielles) et 33 autres variables présentant un intérêt pour un examen plus détaillé du cas (informations détaillées). Les informations essentielles collectées doivent être hiérarchisées car les systèmes de recueil, de rassemblement, de transmission, d’analyse et de retour des données ne sont pas les mêmes dans tous les pays. Il faut aussi tenir compte des aspects quantitatifs et qualitatifs des données. L’approche suggérée propose un minimum de 22 variables, dont 10 sont présentées comme fondamentales. La simplicité de la structure devrait encourager les pays qui ne disposent pas encore d’un système de surveillance des MAPI à en mettre un en place. L’outil de notification devrait inclure le dictionnaire de l’OMS WHO-ART afin que la terminologie utilisée pour enregistrer les signes, les symptômes ou le diagnostic soit standardisée, ainsi qu’un dictionnaire des vaccins contenant des informations sur tous les vaccins soupçonnés de pouvoir entraîner des MAPI. En ce qui concerne les informations détaillées, on propose d’inclure des renseignements sur la nature et la fréquence de la notification dans le cadre d’événements tels que des campagnes de vaccination ou de programmes de vaccination systématique, sur le mode d’alimentation des nourrissons (allaitement au sein ou au biberon) ou encore sur les antécédents vaccinaux.

VacciFlow

Le logiciel « VacciFlow » sera mis au point en adaptant le logiciel VigiFlow 4.2, qui porte spécifiquement sur les médicaments, pour faciliter la saisie de données sur les MAPI liées aux vaccins. Ce logiciel tiendra également compte des erreurs des programmes de vaccination. L’idéal serait que «VacciFlow» soit utilisé à la fois par l’autorité nationale de réglementation et par le personnel du programme de vaccination. Le GACVS s’est dit favorable à l’intégration de cette nouvelle interface avec des moyens informatiques limités et dans les téléphones portables. «VacciFlow» comportera 3 niveaux flexibles permettant aux utilisateurs aux échelons national et infranational d’analyser et d’utiliser les données disponibles pour agir à chaque niveau. Le logiciel prévoira aussi un retour automatique des informations sur l’état de la notification aux personnes ayant transmis les informations. L’adaptation (ou la modification) des systèmes existants de notification des MAPI pour les ajuster aux données proposées dans cette série de variables de base exigera certainement un effort de formation et de diffusion dans de nombreux pays. « VacciFlow » devrait être suffisamment simple et convivial pour permettre l’ajustement des informations collectées au niveau local.

  • Voir No 41, 1999, pp. 337-338.
  • Le GACVS a invité d’autres experts à présenter et à analyser des données relatives à des sujets particuliers. Parmi eux figuraient des personnes affiliées à: l’Hôpital Bambino Gesù de Rome (Italie); le Center for Biologics Evaluation and Research (U.S. F.D.A), Rockville MD (États-Unis); la John Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore MD (États-Unis); le Program for Applied Technologies in Health, Seattle (États-Unis); le Rochester General Hospital Research Institute, Rochester NY (États-Unis); Shantha Biotechnics Limited, Hyderabad (Inde); l’University of California, Los Angeles CA (États-Unis); l’University of Washington, Seattle WA (États-Unis); l’Uppsala Monitoring Centre, Uppsala (Suède).
  • Tomljenovic L, Shaw CA. Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism? Journal of Inorganic Biochemistry, 2011; 105: 1489–1499.
  • Tomljenovic L, Shaw CA. Aluminum vaccine adjuvants: are they safe? Current Medicinal Chemistry, 2011; 18(17):2630–2637.
  • Aide-mémoire sur les événements indésirables post-vaccinaux (EIPV): évaluation de la causalité. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2005. Disponible sur http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF05/829.pdf; consulté en juillet 2012.
  • Halsey NA et al. Algorithm to assess causality after individual adverse events following immunizations. Vaccine, 2012. Disponible à l’adresse: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22507656, consulté en juillet 2012.
  • Definitions and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Genève, Organisation mondiale de la Santé/Conseil des Organisations internationales des Sciences médicales, 2012. Disponible à l’adresse: http://whqlibdoc.who.int/publications/2012/9789290360834_eng.pdf, consulté en juillet 2012.
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