Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 9–10 июня 2005 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) как экспертный, клинический и научно-консультативный орган, подотчетный ВОЗ, был учрежден для объективного рассмотрения потенциально важных для всего мира аспектов безопасности вакцин на основании строгих научных доводов.1 Двенадцатое заседание ГККБВ проходило в Женеве (Швейцария) 9-10 июня 2005 г.2 Были рассмотрены, inter alia, следующие вопросы.
Вакцина против японского энцефалита, полученная с использованием клеток мозга мыши
Комитет принял к сведению решение правительства Японии от 30 мая 2005 г. о временном прекращении рутинной вакцинации против японского энцефалита (ЯЭ) с введением ныне используемой в Японии вакцины, в состав которой входят штаммы вируса, выращенные в клетках мозга мыши.3 Основанием для такого решения послужили выводы, сделанные Японским национальным консультативным комитетом по неблагоприятным поствакцинальным проявлениям вследствие развития острого рассеянного энцефаломиелита у одного реципиента вакцины против ЯЭ, а также заключение Национального комитета о невозможности полностью исключить наличие причинно-следственной связи с этой вакциной. ГККБВ получил информацию об отсутствии не только самих доказательств в пользу повышенного риска развития острого рассеянного энцефаломиелита, временно ассоциированного с вакцинацией против ЯЭ, но и какой-либо причинно-следственной связи. Соответствующие национальные органы рекомендуют прививать население, проживающее исключительно в районах высокого риска, а также тех, кто посещает эндемичные зоны. Правительство Японии полагает, что действующие национальные рекомендации по поводу вакцинации будут пересмотрены по мере появления на рынке усовершенствованных и, возможно, более безопасных инактивированных вакцин против ЯЭ. На основании имеющейся информации ГККБВ считает нецелесообразным пересмотр специалистами ВОЗ и национальных программ иммунизации ранее принятых рекомендаций по вакцинации против ЯЭ лиц, постоянно проживающих или временно пребывающих в территориях, эндемичных по ЯЭ. Комитет готов вернуться к анализу ситуации, если поступит новая информация на этот счет.
Безопасность вакцины SA 14-14-2 против японского энцефалита
Члены ГККБВ приняли к сведению свежие данные, характеризующие профиль безопасности живой аттенуированной вакцины SA 14-14-2 против ЯЭ и изложенные в целом ряде презентаций, с которыми выступили эксперты на заседании Комитета. Объем выпуска живой аттенуированной вакцины SA 14-14-2 против ЯЭ составляет более 50% от общемирового производства суммарного количества вакцин против ЯЭ. Прогнозируемый на 2012 г. глобальный спрос на вакцину против ЯЭ должен в два раза превысить нынешний уровень ее использования. Несмотря на то, что в настоящее время в стадии разработки находится несколько новых вакцин-кандидатов, перспективы производства и распределения последних по-прежнему неясны.
Нынешний ежегодный уровень производства живой аттенуированной вакцины SA 14-14-2 превышает 50 млн. доз, основная доля которых используется в Китае. По имеющимся данным, в основе нейроаттенуации вирулентного штамма вируса ЯЭ SA 14-14-2 лежат 57 нуклеотидных изменений и 24 аминокислотных замещений, что говорит об исключительно малой вероятности реверсии нейровирулентных свойств вакцинного штамма. Производство вакцины осуществляется в соответствии с техническими условиями ВОЗ, включая тщательный скрининг на наличие адвентициальных вирусов. Результаты проведения нескольких исследований показали, что эффективность вакцинации колеблется в пределах 80-99% после введения одной дозы и доходит до 98% и более при вакцинации двумя дозами. В Китае, по данным сравнительного обсервационного исследования с охватом примерно 26 тыс. испытуемых, проходивших рутинную иммунизацию с введением вакцины против ЯЭ, наиболее распространенные побочные реакции включали в себя повышенную температуру, сыпь и рвоту. Не было повышенного риска развития серьезных неблагоприятных проявлений в течение 30 дней после вакцинации. Среди данных, представленных на рассмотрение ГККБВ и отражающих 20-летний период наблюдений с 1979 по 1998 гг., не было сведений о регистрации случаев вакциноассоциированного ЯЭ. Предварительные данные о параллельном введении вакцины SA 14-14-2 против ЯЭ вместе с коревой вакциной оказались обнадеживающими.
В Республике Корея, где вакцина SA 14-14-2 была впервые лицензирована в 2001 г., накоплена информация о результатах проведения как пассивного, так и активного постмаркетингового надзора. Из 522 вакцинированных детей, за которыми осуществлялось активное наблюдение по выявлению неблагоприятных проявлений в течение 4 недель после вакцинации, у примерно 10% отмечалась повышенная температура более 38ºC и кашель. Случаи покраснения и припухлости в месте введения инъекции наблюдались у менее 1% детей. Приведенные данные согласуются с данными, полученными в Китае.
ГККБВ принял к сведению результаты работы по проекту ЯЭ в рамках Программы оптимальных технологий в здравоохранении (ПОТЗ), который осуществлялся в сотрудничестве с ВОЗ и другими партнерами в целях активизации усилий по получению безопасной, эффективной и приемлемой по цене вакцины против ЯЭ в эндемичных странах Азии. С этой точки зрения вакцина SA 14-14-2 представляет собой особую значимость. ГККБВ отметил, что исследования, запланированные совместно с проектом Программы вакцинации детей (ПВД) при ПОТЗ по ЯЭ, имеют целью изучение кратко- и долгосрочной эффективности и безопасности с упором на параллельное введение с коревой вакциной и анализ степени вирусемии у вакцинированных.
ГККБВ, отдавая должное отличным параметрам безопасности и эффективности вакцины SA 14-14-2, все же рекомендовал провести более детальные исследования по следующим направлениям: профиль безопасности вакцинации групп особого риска, в том числе лиц со сниженным иммунитетом и беременных женщин; вероятность экскреции вирусов от вакцинированных и потенциальные последствия такой экскреции; дальнейший анализ результатов поочередного или параллельного введения вакцин против ЯЭ и кори; взаимозаменяемость инактивированных и живых вакцин против ЯЭ; безопасность вакцинации младенцев, не достигших годовалого возраста; и последствия для эффективности и безопасности вакцинации детей грудного возраста с материнскими антителами против вируса ЯЭ.
Резистентность к изониазиду штаммов бактерии Кальметта-Герена
В Нидерландах в связи с недавними случаями выделения резистентных к изониазиду штаммов бактерии Кальметта-Герена (БЦЖ) у 5 пациентов с лимфаденитом был поднят вопрос о клинической значимости полученных данных, а также о целесообразности дальнейшей вакцинации БЦЖ, устойчивой к изониазиду. Опыт вакцинации населения Нидерландов имеет прямое отношение к датскому штамму БЦЖ 1331, который используется в Нидерландах с 1998 г. Общеизвестно, что изолированные штаммы БЦЖ обладают определенной резистентностью к изониазиду.
Изониазид как единственный препарат для лечения лифмаденита, вызванного вакциной БЦЖ, рекомендован только в Нидерландах. В других странах при ведении большинства больных с диагнозом БЦЖ-индуцированного лимфаденита лечение либо не проводится вовсе, либо выполняется резекция, если это необходимо. При диссеминированной инфекции у больных с иммунодефицитом рекомендовано лечение тремя или более противотуберкулезными препаратами. Следует четко разграничивать такие случаи заболевания и больных с диагнозом лимфаденита, развитие которого нередко обусловлено поствакцинальными проявлениями БЦЖ. Даже в странах с высокой распространенностью среди новорожденных инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) заболевание лимфаденитом не считается клинически значимой патологией при надлежащей практике введения инъекций и адекватном купировании неблагоприятных реакций. Члены Комитета сделали вывод о том, что сам Изониазид как единственный препарат для лечения лифмаденита, вызванного вакциной БЦЖ, рекомендован только в Нидерландах. В других странах при ведении большинства больных с диагнозом БЦЖ-индуцированного лимфаденита лечение либо не проводится вовсе, либо выполняется резекция, если это необходимо. При диссеминированной инфекции у больных с иммунодефицитом рекомендовано лечение тремя или более противотуберкулезными препаратами. Следует четко разграничивать такие случаи заболевания и больных с диагнозом лимфаденита, развитие которого нередко обусловлено поствакцинальными проявлениями БЦЖ. Даже в странах с высокой распространенностью среди новорожденных инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) заболевание лимфаденитом не считается клинически значимой патологией при надлежащей практике введения инъекций и адекватном купировании неблагоприятных реакций. Члены Комитета сделали вывод о том, что сам факт изоляции и выявления низкого уровня резистентности к изониазиду штаммов БЦЖ у 5 пациентов с симптомами лимфаденита не является основанием для пересмотра стандартного подхода к ведению больных.
Международный мониторинг лекарственных средств
Комитет принял к сведению информацию директора Центра мониторинга в Упсале (UMC), Швеция, о деятельности UMC, на базе которого действует Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств. Несмотря на большую работу UMC в области анализа неблагоприятных проявлений, возникающих вследствие лекарственного лечения, для программы исследований UMC характерны некоторые ограничения, связанные с поступлением отчетных материалов по вакцинам. Эти проблемы проявляются в следующем: наличие сравнительно небольшого и, как правило, ограниченного объема информации, направляемой в адрес UMC; трудности, которые неизбежно возникают при составлении сигнальной информации в соответствии с методиками, разработанными в отношении анализа лекарственных средств, но не вакцин; и препятствия, с которыми сталкивается Центр при доведении такой информации до сведения национальных органов нормативного контроля вакцин.
ГККБВ предложил ВОЗ рассмотреть вопрос о необходимости совершенствования системы мониторинга и анализа в глобальном масштабе неблагоприятных проявлений, связанных с вакцинацией. Комитет высказался за то, чтобы ВОЗ организовал проведение углубленных консультаций в целях дальнейшего расширения действующей системы выявления, регистрации и анализа неблагоприятных поствакцинальных проявлений, включая вопросы коммуникации. В этих консультациях примут участие международные эксперты по безопасности лекарственных средств, нормативному контролю последних и безопасности вакцин с вовлечением ученых, работающих в промышленности.
Тиомерсал
Комитет рассмотрел недавно опубликованные результаты исследования, посвященного изучению механизма фармакокинетики тиомерсала (содержащего этилртуть) у макак.4 Проведен сравнительный анализ системного поступления в организм детенышей макак и распределения в их головном мозге общего количества ртути и ее неорганической фракции после введения одним особям тиомерсалсодержащих вакцин, а другим – метилртути. Изучены особенности кинетики распределения в организме этилртути и метилртути. Полученные результаты подтвердили мнение о том, что метилртуть не является подходящей субстанцией для оценки риска тиомерсала. По сравнению с метилртутью, концентрации общего количества ртути в головном мозге оказались в три раза ниже при введении тиомерсала, а среднее соотношение концентрации ртути в головном мозге и кровотоке было немного выше при введении тиомерсала детенышам макак. Однако, существующие особенности развития головного мозга у приматов и человека, равно как и видовые различия в механизмах фармакокинетики ртути и ртутьсодержащих соединений, ограничивают возможность экстраполяции результатов проведенных экспериментов на ожидаемое действие названных соединений на организм человека в младенческом возрасте.
Члены ГККБВ были информированы о ходе проведения в США и Италии двух исследований по неврологическим проблемам у детей, которые были привиты тиомерсалсодержащими вакцинами в грудном возрасте согласно национальным календарям профилактических прививок. В настоящее время проводится анализ этих данных, и Комитет вернется к их рассмотрению по мере получения готовых результатов.
На данный момент ГККБВ по-прежнему считает, что не существует доказательных данных в поддержку причинно-следственной связи между развитием нейроповеденческих расстройств и введением тиомерсалсодержащих вакцин.
Безопасность шестивалентных вакцин
В декабре 2004 г. ГККБВ проанализировал имеющиеся данные о предполагаемой связи между внезапной смертью от неизвестной причины (SUD) и введением комбинированных шестивалентных вакцин – дифтерийной, столбнячной, ацеллюлярной коклюшной, против Haemophilus influenzae типа b, полиовирусной и против гепатита B (ДСбК-Hib-ИПВ-ВГВ). Комитет пришел к заключению, что при отсутствии доказательств возможной причинно-следственной связи между шестивалентными вакцинами и SUD, все же следует провести дополнительные изыскания, продлив период наблюдения за детьми вплоть до первых 2 лет жизни.5
Какой-либо дополнительной сигнальной информации из Германии, откуда были получены первые сообщения, не поступало. В процессе анализа результатов проведенного в Италии популяционного исследования по синдрому внезапной смерти грудного ребенка (SID) и случаям SUD с охватом 5 когорт младенцев, родившихся в одном и том же году (с 1999 по 2003 гг.), каких-либо данных, свидетельствующих о повышении риска по SID и SUD в течение 48 часов после введения любой прививки на первом году жизни, получено не было. Наряду с этим, повышение риска, связанное с количеством введенных доз вакцин, не наблюдалось.
В Италии за период 1990-2001 гг. младенческая смертность от любой причины снизилась с 8.1 до 4.8 на 1000 живорожденных. В Германии с 1991 по 2002 гг. младенческая смертность от SID сократилась с 1.5 до 0.6 на 1000 живорожденных. В этих двух странах такая ситуация сложилась несмотря на включение в календари прививок детей грудного возраста нескольких новых вакцин и повышение охвата иммунизацией как в Италии, так и в Германии.
ГККБВ пришел к заключению, что эти данные не имеют прямого отношения к какой-либо связи между шестивалентными вакцинами, с одной стороны, и развитием SID или SUD, с другой.
Подострый склерозирующий панэнцефалит и вакцинация против кори
Европейское региональное бюро ВОЗ обратилось к членам ГККБВ с просьбой проанализировать степень риска коревых вакцинных штаммов, являющихся причиной развития подострого склерозирующего панэнцефалита (ПОСП). В официальных сообщениях в 1994 г., а также в своих обзорах от 2001 г. Институт медицины США (IOM) ссылается на отсутствие фактических данных или на неадекватные доказательства, которые послужили бы основанием отрицать или допускать какую-либо причинно-следственную связь между корьсодержащими вакцинами и ПОСП у иммунокомпетентных лиц. Результаты секвенирования вирусной РНК и классификации вируса пока что не являются достаточно убедительными, чтобы на этом основании можно было пересмотреть выводы, сделанные специалистами IOM. Однако ГККБВ отметил, что: (i) все отчетные материалы, опубликованные в период после проведенного в 2001 г. IOM обзора и содержащие информацию о классификации вируса кори у заболевших ПОСП иммунокомпетентных пациентов, говорят о наличии диких (а не вакцинных) коревых штаммов; и (ii) в странах, где корь находится под контролем, диагноз ПОСП ставится значительно реже или не выставляется совсем. Эти сведения не указывают на связь между коревыми вакцинами и ПОСП. От ГККБВ поступят указания проанализировать эпидемиологию ПОСП в связи с вакцинацией против кори, а полученные результаты будут рассмотрены на его заседании в декабре 2005 г.
Семинары по планированию работы национальных контрольных органов
Национальные контрольные органы (НКО) играют важнейшую роль в обеспечении качества, безопасности и эффективности вакцин. Вместе с тем, во многих развивающихся странах НКО не оправдывают этих ожиданий. Начиная с 1998 г. усилия ВОЗ были направлены на программную деятельность по наращиванию кадрового потенциала в целях укрепления национальных систем нормативного контроля вакцин. По настоящее время с участием многочисленных специалистов по нормативному контролю и вакцинам проведено 68 оценок работы национальных систем нормативного контроля вакцин. Из 48 стран, обладающих производственными мощностями по выпуску вакцин, система регулирования работает лишь в 30 странах. Более того, во многих странах все еще есть слабые системы постмаркетингового надзора, и они по-прежнему зависят от помощи внешних экспертов для придания официального статуса результатам клинических испытаний и проведения оценки новых вакцин. В целях ускорения темпов работы по оценке и наращиванию кадрового потенциала в Африке, где в настоящее время осуществляется немало клинических испытаний новых вакцин, по инициативе ВОЗ были организованы семинары по планированию работы НКО, посвященные анализу ситуации и стимулированию процессов укрепления НКО.
Кроме того, ВОЗ и Панамериканская организация здравоохранения (ПАОЗ) предприняли меры по созданию глобальной и региональной сети, объединяющей специалистов органов нормативного контроля и региональные группы экспертов. Намерения этих организаций сводятся к поощрению стран для обмена информацией и специальными знаниями и опытом, а также достижения взаимного признания. Необязательно, чтобы все без исключения развивающиеся страны ставили перед собой задачу по наращиванию кадрового потенциала по каждому направлению нормативного контроля вакцин, поскольку они вполне могут рассчитывать на помощь квалифицированных кадров соседней страны. Усилия по развитию такой сети и формированию групп экспертов должны содействовать заключению официальных соглашений по аналогии с теми, которые уже существуют в Европе и Азии, однако для этого заинтересованным странам следует взять на себя долгосрочные обязательства на высоком политическом уровне.
Порядок работы Комитета
Информация о направлениях практической деятельности Комитета и его последние решения, рекомендации и действия, включая описание порядка работы, были опубликованы в свежем номере журнала American Journal of Public Health.6
- См. No. 41, 1999 г., с. 337–338.
- ГККБВ предложил другим экспертам представить фактические данные и принять участие в дискуссии по вопросу о вакцине против японского энцефалита, полученной с использованием клеток мозга мыши, о безопасности вакцины SA 14-14-2 против японского энцефалита, а также о тиомерсале.
- См. http://www.mhlw.go.jp/topics/2005/05/dl/tp0530-1a.pdf (на японском языке).
- Сравнительная оценка уровней содержания ртути в крови и головном мозге детенышей макак, экспонированных по метилртути или тиомерсалсодержащим вакцинам. Environmental Health Perspectives, онлайн 21 апреля 2005 г. (doi:10.1289/ehp.7712; http://ehp.niehs.nih.gov/docs/2005/7712/abstract.html).
- См. No. 1, 2005, с. 6.
- Глобальные перспективы безопасности вакцин и общественного здоровья: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин. American Journal of Public Health, 2004, 94:1926–1931.