Iniciativa global sobre la seguridad de las vacunas

Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas, 12 y 13 de junio de 2007

Publicado en el parte epidemiológico semanal (WER) del 20 de julio de 2007 (en inglés y francés)

El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS), un órgano de asesoramiento sobre asuntos clínicos y científicos, fue establecido por la OMS para responder, con independencia de ésta y con rigor científico, a los problemas de seguridad de las vacunas que pudieran tener importancia mundial.1 El Comité celebró su 16ª reunión en Ginebra (Suiza) los días 12 y 13 de junio de 2007.2 Examinó cuestiones generales referentes a todas las vacunas y cuestiones específicas sobre algunas de ellas. Las deliberaciones sobre cuestiones específicas se referían tanto a vacunas existentes desde hacía largo tiempo como a vacunas nuevas o en desarrollo. Se examinaron, entre otras, las cuestiones indicadas a continuación.

Cuestiones generales

Vigilancia de la seguridad de las vacunas

En reuniones anteriores3, 4, 5 el GACVS había pedido que se fortaleciera la farmacovigilancia mundial de las vacunas, en particular en el contexto del Programa OMS de Vigilancia Farmacéutica Internacional. Entre los aspectos que requieren una atención especial figuran la pronta transmisión de datos por los países, la garantía de la calidad de los datos y el procesamiento y el análisis de éstos, incluidas la detección precoz de señales y la acción oportuna. Como resultado, se estableció un subgrupo del GACVS encargado de colaborar estrechamente con la Secretaría para velar por que la iniciativa siguiera avanzando a buen ritmo.4 Se presentaron al pleno del Comité un informe sobre las actividades del subgrupo y los resultados de su reunión del 11 de junio de 2007. La mayor parte de la reunión del subgrupo se dedicó a examinar cuestiones planteadas por la Secretaría (la respuesta de urgencia a las crisis resultantes de incidentes adversos consecutivos a la inmunización; la posible utilidad de invocar el Reglamento Sanitario Internacional (RSI) para facilitar la investigación por la OMS de incidentes adversos graves en diferentes entornos; y una iniciativa encaminada a desarrollar el proyecto Global Vaccine Safety Datalink). Se acordó proseguir la elaboración de un protocolo de respuesta de urgencia, pero probablemente sólo en circunstancias excepcionales y especiales se deba recurrir a la invocación del RSI para investigar incidentes adversos; antes de adoptar una decisión definitiva al respecto la OMS seguirá deliberando sobre las posibles modalidades de aplicación. Se manifestó entusiasmo a favor de la participación de la OMS en el proyecto Global Vaccine Safety Datalink. También se destacó la celebración de sesiones sobre la farmacovigilancia de las vacunas en dos reuniones internacionales: la Cuarta Conferencia Bienal sobre Detección e Interpretación de Señales en la Farmacovigilancia (Londres, Reino Unido, 14 y 15 de junio de 2007) y la Séptima Reunión de la Sociedad Internacional de Farmacovigilancia (Bournemouth, Reino Unido, 21-24 de octubre de 2007).

Seguridad de las formulaciones vacunales

Estas deliberaciones respondían a una recomendación formulada en una reunión anterior del GACVS4 en el sentido de que el Comité debía comenzar a examinar con criterio previsor la seguridad efectiva y percibida de los conservantes y otros ingredientes no antigénicos presentes en las formulaciones vacunales. Se estableció un subgrupo del GACVS encargado de examinar con mayor detenimiento esta cuestión. El subgrupo informó brevemente de sus trabajos y presentó el mandato acordado, la metodología propuesta y una lista de prioridades para la acción. El objetivo del subgrupo es asesorar a la OMS, por conducto del GACVS, sobre cuestiones relacionadas con posibles efectos adversos de las vacunas debidos a componentes no antigénicos y proponer estrategias sobre la manera de abordar esos problemas. El mandato específico es el siguiente: i) asesorar sobre maneras de detectar efectos adversos debidos, efectiva o presumiblemente, a componentes de una formulación vacunal diferentes de los antigénicos. Esos componentes se pueden clasificar de la siguiente manera: a) sustancias destinadas a formar parte de la formulación final (p. ej. coadyuvantes, conservantes, estabilizadores) y b) sustancias utilizadas en el proceso de fabricación que pueden hallarse presentes en cantidades residuales en la formulación final (p. ej. formaldehído, toxinas, medio de cultivo/sustrato viral); ii) formular recomendaciones sobre la manera de evaluar esas cuestiones mediante investigaciones científicas específicas; iii) identificar cuestiones relacionadas con los componentes no antigénicos de las vacunas que afectan a los programas de salud pública; iv) asesorar sobre estrategias de comunicación previsoras para responder a preocupaciones reales o infundadas acerca de las formulaciones vacunales a fin de prevenir pérdidas indebidas de confianza en los programas de inmunización.

La atribución de un incidente adverso a determinado ingrediente vacunal es un proceso complejo que puede llevar aparejada la evaluación de numerosos factores, entre ellos la complejidad de la formulación, procesos de fabricación, almacenamiento o manipulación, factores relacionados con la administración o con el huésped. Sería conveniente que las autoridades reguladoras dispusieran de documentos científicos básicos en los cuales se describiera el perfil de seguridad de los componentes vacunales no antigénicos. También sería útil que se dispusiera de definiciones normalizadas de expresiones tales como «residual», «coadyuvante» y «contaminante» y que se utilizara esa terminología.

Se presentaron estrategias operacionales para debatir con el GACVS, e incidentes específicos que deberían desencadenar la intervención del subgrupo. Se presentó un proyecto de marco para clasificar los componentes de las vacunas y se recibieron sugerencias para perfeccionarlo. El próximo paso del subgrupo será confeccionar, por orden de prioridad, una lista de componentes para examinar.

Cuestiones asociadas a vacunas específicas

Depósito de cepas de virus de vacuna contra la parotiditis

El GACVS se puso al día acerca de la situación del depósito de cepas de virus de vacuna contra la parotiditis. A petición de la OMS, el depósito de referencia de ésta en el National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), en Potters Bar (Reino Unido), ha recibido muestras de diferentes cepas de virus de vacuna contra la parotiditis utilizadas por cinco fabricantes. El principal objetivo de este depósito es servir como fuente de cepas bien documentadas para realizar investigaciones ulteriores de sus características genéticas y perfil de neurovirulencia. La necesidad inmediata es mejorar el control de calidad de las vacunas contra la parotiditis introduciendo una prueba más coherente y precisa de la neurovirulencia. La prueba de neurovirulencia en ratas (RNVT) desarrollada en el Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) en los Estados Unidos de América ha mostrado posibles ventajas en comparación con el modelo existente de neurovirulencia en monos. Las cepas de virus de vacuna contra la parotiditis existentes en el depósito se someterán a pruebas en el NIBSC y el CBER a fin de establecer criterios de validez para el RNVT. Como resultado, se prevé un futuro sistema de puntaje para determinar el grado de neurovirulencia de cada cepa. Habida cuenta de la variabilidad observada en diferentes estudios epidemiológicos, se podrían obtener así algunos indicios útiles que ayudaran a determinar la posibilidad de que una cepa cause meningitis aséptica. El GACVS agradeció la colaboración de los fabricantes que respondieron a la petición de muestras y sigue alentando a otros fabricantes a enviar más cepas de virus vacunal al depósito.

Seguridad de las vacunas BCG

En la actualidad, en el mundo se utilizan varias cepas vacunales del bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Esas vacunas tienen diferentes propiedades genéticas, físicas y químicas. Los datos examinados por el GACVS indican que también difieren en cuanto a su poder reactógeno y su perfil de inmunogenicidad en lactantes y niños. Sin embargo, los datos son insuficientes para formular recomendaciones sobre la preferencia de una u otra cepa.

El Comité también examinó datos procedentes de un estudio realizado en el Instituto Pasteur de Paris para evaluar la sensibilidad de diferentes cepas de BCG a los antibióticos. Todas las cepas examinadas (BCG-I rusa (SI India y BB-NCIPD Bulgaria), Tokio-172-1, 1331danesa, Glaxo ST 1077, Connaught y Moreau RDJ) resultaron sensibles a los siguientes antibióticos: isoniacida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Todas esas cepas resultaron resistentes a la piracinamida y la D-cicloserina, lo cual es coherente con estudios anteriores. Estos resultados también respaldan la práctica vigente de no recomendar la administración de piracinamida ni de D-cicloserina para tratar la infección generalizada por BCG.

Tras la presentación de un resumen del trabajo de modelización en curso para sopesar los riesgos y beneficios de retrasar la vacunación de niños VIH positivos con BCG, el GACVS señaló que sería necesario examinar atentamente la manera de determinar con esos resultados las políticas de vacunación. Será importante que toda recomendación normativa derivada de esos trabajos esté formulada de una manera que posibilite su aplicación en los programas de vacunación sistemática. También se subrayó que el modelo debería tener en cuenta las diferencias regionales en materia de epidemiología, gestión y políticas relacionadas con el VIH y la tuberculosis.

El GACVS recomendó que se consulte al Grupo de Trabajo de la OMS sobre Vacunas BCG, así como al subcomité de vacunas de la Alianza Alto a la Tuberculosis, para debatir más ampliamente la pertinencia clínica de utilizar diferentes vacunas BCG, teniendo en cuenta otras cuestiones tales como el control de la calidad de las vacunas y la diversidad genética de diferentes cepas. El Comité hizo hincapié en que la consideración más importante en materia de seguridad en relación con la políticas de vacunación era la posibilidad de infección generalizada por BCG en niños inmunodeprimidos tras la administración de determinadas cepas vacunales, antes que la reactogenicidad de la población general.

Seguridad de la vacuna contra el virus del papiloma humano

A petición del Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico en materia de inmunización, el comité reexaminó la seguridad de las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH).

Se presentó una revisión de los datos probatorios disponibles sobre la seguridad de la vacuna tetravalente contra el VPH (Gardasil®) y la vacuna bivalente contra el VPH (Cervarix®). Entre los datos presentados figuraban los procedentes de ensayos controlados aleatorizados previos a la concesión de la licencia correspondiente e informes de vigilancia posteriores procedentes de dos fabricantes de vacunas y de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) de América y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos de América.

Los datos probatorios recientes sobre la seguridad de las vacunas contra el VPH son alentadores. Los datos examinados abarcaban efectos locales y sistémicos en el corto plazo y efectos en el largo plazo, hasta seis años después de la vacunación, inclusive incidentes en el embarazo. Era frecuente la aparición de una reacción en el lugar de la inyección y de dolor muscular. Durante las campañas de vacunación de adolescentes también se notificaron algunas reacciones colectivas sociogénicas, por ejemplo mareos posteriores a la vacunación y síncope. Tras haber observado a los adolescentes durante 15 minutos después de la vacunación y haberlos alentado a hidratarse bien se previno esa clase de incidentes. No se detectaron problemas relacionados con el perfil de seguridad.

Como cuando se introduce cualquier vacuna nueva, será importante proceder a la vigilancia para detectar posibles efectos adversos infrecuentes inesperados, especialmente porque en general falta información de buena calidad sobre las tasas de diversas enfermedades antes de la introducción generalizada de la vacuna contra el VPH en el grupo de edad destinatario (es decir personas de 9 a 26 años de edad). Además, será importante proceder a una vigilancia atenta para detectar determinados efectos adversos durante el embarazo porque el grupo destinatario abarca a mujeres en edad fecunda.

Se informó al Comité de algunos estudios previstos, la mayor parte de ellos en países desarrollados, para seguir de cerca la aparición de efectos adversos de la vacunación contra el VPH. El Comité consideró que sería muy conveniente que los protocolos de esos estudios se pusieran a disposición del público para alentar a hacer estudios semejantes en otros lugares, entre ellos países en desarrollo. La evaluación de los efectos adversos, especialmente incidentes en el largo plazo, y de la eficacia de la vacuna contra el VPH se vería muy facilitada si se llevaran registros nacionales de todos los vacunados. Se ha previsto hacer esto en algunos países y se fomenta la difusión de esa práctica en otros lugares.

Actualización sobre Menactra® y el síndrome de Guillain-Barré

Se presentó una actualización sobre casos notificados de síndrome de Guillain Barré después de la vacunación con una vacuna antimengocócica conjugada tetravalente (Menactra®)5 en los Estados Unidos de América. Hasta la fecha en este país se han distribuido más de 12 millones de dosis. Al 30 de abril de 2007 se habían notificado al sistema de notificación de eventos adversos de los Estados Unidos de América (VAERS) 19 casos de síndrome de Guillain Barré dentro de las seis semanas posteriores a la vacunación. El análisis de los datos no permite excluir un leve aumento del riesgo de ese síndrome después de la vacunación, pero semejante conclusión se debe examinar con cuidado debido a las limitaciones del sistema de notificación y a la incertidumbre acerca de las tasas basales de este síndrome y las posibilidades de fluctuación estacional de las mismas. El fabricante de la vacuna está planificando estudios para evaluar los riesgos posibles de síndrome de Guillain-Barré después de la vacunación con Menactra®.

Seguridad de las vacunas contra rotavirus

Los fabricantes de las vacunas RotaTeq® y Rotarix® contra rotavirus, así como los CDC y el FDA, presentaron datos. Éstos se referían principalmente al riesgo de invaginación intestinal, que se había asociado a una vacuna anterior contra rotavirus. Además, se presentó información sobre la enfermedad de Kawasaki después de la vacunación, y a ese respecto los datos sobre un aumento del riesgo observado en un ensayo clínico de uno de los dos productos eran limitados y no significativos estadísticamente.

Con respecto a Rotarix®, en los estudios, que abarcaban a más de 30 000 vacunados en ensayos y vacunados en diversas partes del mundo, donde se han distribuido cinco millones de dosis, no había indicios de incidencia excesiva de invaginación intestinal. Entre los casos notificados no se observaba una relación con el momento de la aparición posterior a la vacunación que fuera coherente con una relación causal. El número general de casos notificados era mucho menor que el previsible aplicando las tasas de incidencia normal de invaginación intestinal a una población del tamaño de la vacunada.

Con respecto a RotaTeq®, se ha informado sobre una gran (>30 000) prueba (el estudio REST) y se prevé observar a una cohorte de 44 000 niños vacunados. La mayor parte de los datos, especialmente los procedentes de estudios posteriores a la comercialización y de la notificación espontánea, se refieren a países desarrollados. No hay indicios de que la tasa de invaginación intestinal haya aumentado por encima de las tasas basales, y sin duda es mucho menor que la tasa observada anteriormente con la vacuna que se retiró tras una asociación con invaginación intestinal. Los datos procedentes de la notificación espontánea al VAERS también muestran tasas de invaginación intestinal menores que las previsibles.

En el estudio REST se encontraron cinco casos de enfermedad de Kawasaki en el grupo vacunado, en comparación con un caso en el grupo con placebo. Eran casos de personas bastante jóvenes y no se sabe con certeza si esa tasa en el grupo de vacunados es superior a la previsible. No hay datos detallados bien determinados sobre la incidencia basal de la enfermedad de Kawasaki. No se observa ninguna pauta relacionada con el momento de aparición de esa enfermedad en niños vacunados, pero el número de notificaciones es demasiado bajo para una evaluación detallada. La vigilancia posterior a la comercialización se ha concentrado mayormente en la invaginación intestinal, y hay pocos datos sobre la enfermedad de Kawasaki.

El GACVS llegó a la conclusión de que, con respecto a la invaginación intestinal, los datos son tranquilizadores, en particular los procedentes de países desarrollados. Sin embargo, se señaló que los datos actuales se refieren principalmente a vacunas administradas a niños pequeños a la edad recomendada. Sigue siendo importante que se vigile la invaginación intestinal en los países en desarrollo a medida que se introduzcan las vacunas contra rotavirus, sobre todo porque probablemente los niños acudan a recibir su primera dosis de vacuna a edades algo mayores, como promedio, que en los países desarrollados.

Con respecto a los pocos casos observados de enfermedad de Kawasaki, mientras que a lo sumo sugieren una señal, los datos no permiten todavía una evaluación cabal de un riesgo posible. La enfermedad de Kawasaki no es fácil de diagnosticar en la primera infancia y no se suele notificar si no hay sospechas de que podría ser causada por una vacuna. Es necesario proceder a una evaluación detenida de la enfermedad de Kawasaki en los datos existentes y velar por que en los estudios en curso y futuros se incorpore la vigilancia de esta enfermedad después de la vacunación.6

Vacunas antigripales: actualización

Se rindió detallada cuenta al GACVS sobre la investigación de cuatro defunciones notificadas posteriores a la administración de una vacuna antigripal estacional en Israel en 2006. Las notificaciones se investigaron rápidamente y ninguno de los hallazgos favoreció una relación causal entre las defunciones y la inmunización. No obstante, se observó una disminución significativa del consumo de la vacuna, lo que pone de relieve problemas de comunicación en respuesta a las preocupaciones acerca de la seguridad de la vacuna.

Se presentó una breve descripción de reacciones alérgicas consecutivas a la administración de Grippol®, una vacuna antigripal preparada con virus partidos tratados con polioxidonio producida en la Federación de Rusia. Hay escasa información sobre esos incidentes y la OMS no pudo obtener más información sobre la investigación. Por lo tanto, no es claro si los incidentes notificados en los medios de difusión eran compatibles con las tasas previsibles de reacciones alérgicas o representaban un aumento y posiblemente algún problema de fabricación. No obstante, el GACVS recomienda que los países que utilicen esta vacuna establezcan un sistema de vigilancia para la próxima estación de la gripe a fin de poder caracterizar mejor el perfil de seguridad. En beneficio de la preparación para una pandemia de gripe, es decisivo que mejore el intercambio de información sobre el perfil de seguridad de las vacunas antigripales.

Se presentó una actualización sobre Flumist®, una vacuna antigripal con virus vivos atenuados adaptados al frío. Los estudios de Flumist® en niños pequeños pusieron de manifiesto su eficacia contra las cepas H1N1 y H3N2 circulantes, inclusive las cepas H3N2 antigénicamente no semejantes a la de la vacuna anual. También se ha demostrado su eficacia contra las cepas B circulantes, aunque en algunos estudios la protección contra éstas resultó menos notable. Sin embargo, cabe señalar un aumento considerable de la incidencia de sibilancia médicamente significativa dentro de los 42 días posteriores a la vacunación de niños de 6 a 23 meses de edad. El fabricante ha solicitado que la indicación se haga extensiva a menores de cinco años de edad, y este asunto sigue sometido a examen por las respectivas autoridades reguladoras nacionales.

También se presentó una actualización sobre las actividades del subgrupo sobre vacunas antigripales, iniciadas en la reunión de noviembre de 2006 del GACVS.5 El mandato de dicho grupo es el siguiente: i) proporcionar a la OMS, por conducto del GACVS, asesoramiento médico, científico y de salud pública relacionado con la vigilancia posterior a la comercialización de vacunas antigripales estacionales y antipandémicas en el ámbito de la planificación de la preparación para una pandemia de gripe; ii) reexaminar detenidamente temas relacionados con la vigilancia de la seguridad de las vacunas antigripales y formular recomendaciones y declaraciones para el GACVS. El mandato específico es el siguiente: i) ayudar a la OMS en la preparación de una estrategia y un plan apropiados de farmacovigilancia; ii) evaluar los riesgos previstos asociados a las vacunas antigripales antipandémicas a nivel internacional sobre la base de la experiencia adquirida con las vacunas antigripales estacionales, y responder a dichos riesgos; iii) asesorar acerca del enfoque de la vigilancia posterior a la comercialización descrito en WHO Guidelines on Regulatory Preparedness for Human Pandemic Influenza Vaccines (sección 4); iv) asesorar sobre la elaboración de directrices operacionales sobre la vigilancia posterior a la comercialización de vacunas antigripales estacionales y antipandémicas; v) asesorar sobre los instrumentos necesarios para evaluar la capacidad nacional de seguimiento de la seguridad de las vacunas antigripales estacionales y antipandémicas; vi) asesorar a la OMS sobre la formación de una red experimental mundial de vigilancia posterior a la comercialización con objeto de ofrecer un acceso rápido y oportuno a la información sobre la seguridad de las vacunas antigripales estacionales y antipandémicas; vii) contribuir a preparar y revisar las páginas web del GACVS sobre la seguridad de las vacunas antigripales;7 y viii) abordar otras cuestiones específicas relacionadas con las vacunas antigripales estacionales o antipandémicas identificadas y remitidas por el GACVS, según convenga.

Funcionamiento del Comité e información adicional

Además de los artículos publicados en el Weekly Epidemiological Record, los trabajos del Comité y sus decisiones, recomendaciones y medidas anteriores, así como sus procedimientos, han sido objeto de publicaciones en la American Journal of Public Health.8 En el sitio web del GACVS, en http://www.who.int/vaccine_safety/en/, se puede obtener más información sobre los temas expuestos en este artículo, el mandato del Comité y las actividades de sus subgrupos. El Comité acordó provisionalmente para su próxima reunión, prevista para los días 12 y 13 de diciembre de 2007, prestar especial atención a lo siguiente: examen actualizado de la seguridad de la vacuna viva atenuada SA 14-14-2 contra la encefalitis japonesa; examen de la seguridad de la vacuna contra la meningitis B meningocócica; examen de la seguridad de la vacunación de personas inmunodeprimidas; el síndrome de Guillain-Barré en relación con la vacunación en general.

  • Véase el Nº 41, 1999, pp. 337-338.
  • El GACVS invitó a más expertos a presentar datos sobre la seguridad de la vacuna de bacilo de Calmette-Guérin (BCG), Menactra® y el síndrome de Guillain-Barré, la seguridad de las vacunas contra el virus del papiloma humano, la seguridad de las vacunas antigripales y la seguridad de las vacunas contra rotavirus. En las diferentes sesiones participaron expertos de una u otra de las siguientes instituciones o colectividades: Instituto Pasteur de París, Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América, Ministerio de Salud de Israel; Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos de América, Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos y fabricantes de vacunas contra el virus del papiloma humano y vacunas contra rotavirus.
  • Véase el Nº 28, 2005, pp. 242-247.
  • Véase el Nº 28, 2006, pp. 273-278.
  • Véase el Nº 3, 2007, pp. 18-24.
  • En junio de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos de América (http://www.fda.gov/cber/products/rotateq.htm) aprobó un cambio de etiqueta basado en informes sobre la enfermedad de Kawasaki, pero no introdujo modificación alguna en sus indicaciones sobre la utilización de RotaTeq®, como tampoco formuló ni revisó advertencias ni recomendaciones sobre medidas de precaución. En su anuncio sobre la modificación de la etiqueta, la FDA declaró que los casos notificados hasta la fecha no eran más frecuentes que los previsibles por coincidencia y añadió que los profesionales de la salud pública y los padres debían seguir teniendo confianza en el uso de RotaTeq®. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos de América tampoco introdujeron cambios en sus recomendaciones sobre la utilización de RotaTeq®.
  • El pleno del GACVS es quien aprueba el contenido de la web relacionado con las vacunas antigripales, y este último refleja las deliberaciones del primero.
  • A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety. American Journal of Public Health, 2004, 94, 1926–1931.