Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 12-13 июня 2007 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является действующим под эгидой ВОЗ комитетом экспертов по клиническим и научным вопросам, который был создан для независимого научного анализа проблем безопасности вакцин, потенциально имеющих глобальное значение. [1] Шестнадцатое совещание ГККБВ состоялось в Женеве (Швейцария) 12-13 июня 2007 г. [2] Члены Комитета обсудили ряд общих вопросов, касающихся всех вакцин, а также конкретные аспекты безопасности отдельных вакцин. Обсуждения касались как давно применяемых вакцин, так и новых и разрабатываемых вакцин. В числе прочих были рассмотрены следующие вопросы:
Общие вопросы
Мониторинг безопасности вакцин
На предыдущих совещаниях [3, 4, 5] члены ГККБВ подчеркнули необходимость усиления глобального фармаконадзора, особенно в контексте Программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств. Аспекты, требующие особого внимания, включают в себя оперативную передачу данных от стран, обеспечение качества данных, а также их обработку и анализ, сопровождаемые своевременным выявлением сигнальных сообщений и принятием соответствующих мер. В результате была создана подгруппа ГККБВ, в обязанности которой входит активное взаимодействие с секретариатом, чтобы обеспечить необходимые темпы реализации инициативы в соответствии с установленным графиком. [4]
Отчет о деятельности подгруппы и результатах ее совещания, проведенного 11 июня 2007 г., был представлен всем членам Комитета. Основная доля времени на совещании была посвящена вопросам, которые предложил секретариат (оперативное реагирование на чрезвычайные ситуации, связанные с неблагоприятными проявлениями после иммунизации (НППИ); потенциальная польза от выставления требования применять Международные медико-санитарные правила (ММСП), что могло бы помочь ВОЗ при расследовании серьезных НППИ в различных условиях; а также инициатива разработки глобального проекта по обмену данными о безопасности вакцин (Global Vaccine Safety Datalink project).
Участники совещания договорились о разработке протокола оперативного реагирования, но в отношении требований применять ММСП при расследовании НППИ участники считают, что этот подход целесообразно применять только в редких и особых ситуациях. До принятия окончательного решения по последнему вопросу ВОЗ проведет углубленное обсуждение.
По поводу глобального проекта по обмену данными о безопасности вакцин – участники с энтузиазмом поддержали участие ВОЗ в этом проекте. Кроме того, отдельно обсуждался вопрос о включении двух заседаний по фармаконадзору в отношении вакцин в планы двух международных совещаний – 4-й Конференции по системе выявления и интерпретации сигнальных сообщений в рамках фармаконадзора (Лондон, Соединенное Королевство, 14-15 июня 2007 г.) и 7-го Совещания Международного общества по фармаконадзору (Бурнемут, Соединенное Королевство, 21-24 октября 2007 г.).
Безопасность вакцинных препаратов
Это заседание проводилось с учетом рекомендаций, принятых на предыдущем совещании ГККБВ [4], о том, что Комитет должен заняться рассмотрением вопросов о действительной и предполагаемой безопасности консервантов и других неантигенных компонентов вакцинных препаратов. Для более детального изучения этого вопроса была создана подгруппа экспертов в рамках ГККБВ. Члены этой подгруппы представили краткий отчет о своей работе, согласованное техническое задание, предлагаемую методологию и перечень приоритетных мероприятий.
Цель работы этой подгруппы заключается в предоставлении экспертной информации по возможным побочным эффектам вакцин, связанным с неантигенными компонентами, в ВОЗ через механизм ГККБВ, а также в разработке стратегий по решению подобных вопросов. В техническое задание входят следующие пункты:
- выработка обоснованных рекомендаций по способам выявления НППИ, которые имеют подтвержденную или предполагаемую связь с неантигенными компонентами вакцинных препаратов (эти компоненты можно классифицировать следующим образом: (а) вещества, которые будут входить в готовый препарат (напр., адъюванты, консерванты, стабилизаторы) и (b) вещества, применяемые в процессе производства, остаточные количества которых могут присутствовать в готовом препарате (напр., формальдегид, токсины, питательные среды/субстраты для выращивания вируса);
- выработка рекомендаций по проведению специальных научных исследований для выяснения вышеуказанных вопросов;
- выявление значимых для программ общественного здравоохранения проблем, связанных с неантигенными компонентами вакцин;
- выработка рекомендаций по проактивным стратегиям коммуникации, позволяющим принимать надлежащие меры в случае возникновения реальных проблем с компонентами вакцинных препаратов и необоснованных беспокойств, что позволяет предупредить утрату доверия к программам иммунизации.
Определение связи между НППИ и конкретным компонентом вакцины – это сложный процесс, который подразумевает оценку множества факторов, включая сложный состав вакцинного препарата, а также процессы производства, хранения и обращения с вакцинами. Кроме того, учитываются вопросы введения вакцины и факторы, относящиеся к характеристикам вакцинируемого лица. Контрольным органам будет полезно иметь научную документацию, описывающую профиль безопасности неантигенных компонентов вакцин. Полезной будет и разработка стандартных определений и правил применения таких терминов, как "остаточные примеси", "адъюванты" и "вредные примеси".
Для обсуждения с ГККБВ были представлены операционные стратегии, включая конкретное описание событий, при возникновении которых подгруппа начинает принятие соответствующих мер. Была представлена примерная классификация компонентов вакцин, и получены предложения по ее усовершенствованию. На следующем этапе деятельности подгруппа проведет приоритизацию компонентов для углубленного анализа.
Вопросы, связанные с отдельными вакцинами
Хранилище вакцинных штаммов вируса паротита
ГККБВ получил обновленную информацию о состоянии хранилища вакцинных штаммов вируса паротита. По запросу ВОЗ референс-хранилище ВОЗ при Национальном Институте биологических стандартов и их контроля (National Institute for Biological Standards and Control - NIBSC) (г. Поттерс Бар, Соединенное Королевство) получило образцы различных вакцинных штаммов вируса паротита, используемых пятью производителями для изготовления вакцин. Основная задача хранилища – служить источником штаммов, имеющих полноценную документацию, для дальнейшего изучения их генетических характеристик и профиля нейровирулентности.
В ближайшее время необходимо улучшить контроль качества паротитных вакцин посредством внедрения более достоверного и точного метода исследования на нейровирулентность. Разработанный в Центре оценки и исследования биологических субстанций (Center for Biologics Evaluation and Research - CBER) в США тест на нейровирулентность с использованием в качестве модели крыс (ТНВК) продемонстрировал потенциальные преимущества по сравнению с традиционным тестом на нейровирулентность с использованием модели обезьян.
В NIBSC и CBER планируется провести анализ вакцинных штаммов вируса паротита, содержащихся в хранилище, на предмет определения критериев валидности для ТНВК. В результате ожидается, что будущая система балльной оценки позволит определить степень нейровирулентности каждого штамма.
Принимая во внимание вариабельность штаммов, выделяемых в ходе различных эпидемиологических исследований, эта система позволит более точно определять потенциальную способность отдельного штамма вызывать асептический менингит. ГККБВ отмечает важность сотрудничества с производителями вакцин, которые по запросу выслали образцы штаммов, и призывает остальных производителей передать дополнительные вакцинные штаммы вируса в хранилище.
Безопасность вакцин БЦЖ
В настоящее время во всем мире используются несколько вакцинных штаммов бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Эти вакцины имеют различные генетические, физические и химические свойства. Данные, изученные ГККБВ, указывают на различия в профилях реактогенности и иммуногенности при введении вакцины детям грудного и более старшего возраста. При этом имеющиеся данные не достаточны для выработки рекомендаций по поводу преимуществ какого-либо одного штамма над другими.
Комитет также рассмотрел данные исследования, проведенного Институтом Пастера в Париже, целью которого была оценка чувствительности различных штаммов БЦЖ к антибиотикам. Все исследованные штаммы (российский БЦЖ-I (SI, Индия, и BB-NCIPD, Болгария), токийский 172-1, датский 1331, Glaxo ST 1077, Connaught and Moreau RDJ) имели чувствительность к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину. Все штаммы были устойчивы к пиразинамиду и D-циклосерину, что соответствует результатам других исследований. Кроме того, эти результаты подтверждают обоснованность современной практики, когда применение пиразинамида или D-циклосерина при диссеминированной БЦЖ-инфекции не рекомендовано.
Членам ГККБВ на рассмотрение был представлен краткий обзор результатов разработки модели, позволяющей сопоставлять пользу и риск, связанные с отсрочкой вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных грудных детей. Было отмечено, что необходимо с особой тщательностью продумать, каким образом полученные результаты исследований могут найти свое отражение в политике осуществления вакцинопрофилактики. Очень важно, чтобы любые рекомендации, в основу которых лягут результаты этой работы, могли быть реализованы в контексте программ плановой иммунопрофилактики населения. Было также подчеркнуто, что эта модель должна учитывать региональные различия в эпидемиологии, системах управления и политических решениях, принятых по вопросам ВИЧ-инфекции и туберкулеза (ТБ).
ГККБВ рекомендовал проводить консультации с Рабочей группой ВОЗ по БЦЖ-вакцинам, а также с Подкомитетом по вакцинам Партнерства "Остановить туберкулез" для более широкого обсуждения клинических аспектов, связанных с применением различных БЦЖ-вакцин, поднимая в ходе дискуссий и такие вопросы, как, например, контроль качества вакцин и генетические различия различных штаммов БЦЖ. Комитет подчеркнул, что наиболее серьезным вопросом безопасности, который может найти отражение в политике вакцинации, является потенциальная возможность развития диссеминированной БЦЖ-инфекции у детей с нарушенным иммунитетом при введении вакцин, изготовленных из определенных вакцинных штаммов, а не реактогенность вакцины при применении в обычной целевой популяции.
Безопасность вакцины против вируса папилломы человека
По запросу Стратегической консультативной группы экспертов по вопросам иммунизации (СКГЭ) ГККБВ провел анализ безопасности вакцин против вируса папилломы человека (ВПЧ).
Был представлен обзор имеющихся научных данных о безопасности как четырехвалентной (Gardasil®), так и двухвалентной (Cervarix®) вакцины против ВПЧ. В обзор были включены данные долицензионных рандомизированных контролируемых испытаний вакцины и отчеты по надзору за безопасностью вакцины после получения лицензии, которые были представлены двумя производителями вакцин, а также информация, переданная Европейским Агентством по оценке лекарственных средств, Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) и Центрами по борьбе с болезнями и их профилактике из США (CDC).
Имеющиеся на настоящий момент данные о безопасности ВПЧ-вакцин достаточно обнадеживающие. Среди рассматриваемой информации были данные о местных и системных реакциях организма в ближайшем и отдаленном периодах, вплоть до 6 лет после вакцинации, включая сведения о беременности. Обычно встречались сообщения о возникновении реакции в месте введения инъекции с вакциной и мышечной боли. При проведении кампаний по вакцинации подростков против ВПЧ сообщалось о таких массовых социогенных болезнях, как головокружение и обмороки после вакцинации. Такие реакции предупреждались благодаря тому, что привитой оставался под наблюдением медперсонала в течение 15 минут после вакцинации и получал достаточно питья. Проблемы с профилем безопасности вакцин выявлены не были.
При внедрении любой вакцины важно обеспечить осуществление эпидемиологического надзора, чтобы выявить возможные, но редкие и неожиданные побочные эффекты вакцин, особенно учитывая, что по целевой возрастной группе для вакцинации против ВПЧ (т.е. лица в возрасте 9-26 лет) часто отсутствует качественная информация об уровнях различных заболеваний до широкого внедрения вакцины. Кроме того, будет иметь большое значение и тщательное отслеживание конкретных неблагоприятных проявлений в период беременности, так как в целевую группу для вакцинации входят и женщины детородного возраста.
Комитет проинформировали о планируемых, в основном, в развитых странах, исследованиях для мониторинга частоты неблагоприятных проявлений в связи с вакцинацией против ВПЧ. Члены Комитета считают, что очень желательным будет открытое представление протоколов этих исследований, что будет стимулировать проведение подобных исследований и в других местах, включая развивающиеся страны. Создание и ведение национальных реестров привитых ВПЧ-вакциной серьезно облегчит изучение неблагоприятных проявлений, особенно в отдаленном периоде, а также оценку эффективности вакцинации против ВПЧ. В ряде стран уже планируется такая работа, и настоятельно рекомендуется внедрить эту практику и в других странах.
Обновленная информация о вакцине Menactra® и синдроме Гийена-Барре
Были представлены последние сведения о регистрируемых в США случаях синдрома Гийена-Барре (СГБ) после введения тетравалентной конъюгированной менингококковой вакцины (Menactra®) [5]. На данный момент в США введены более 12 миллионов доз вакцины. На 30 апреля 2007 г. в Систему регистрации неблагоприятных реакций при введении вакцин (VAERS, США) занесены данные о 19 случаях СГБ, развившихся в течение 6 недель с момента вакцинации. Анализ этих данных не позволяет исключить возможность небольшого повышения риска СГБ после вакцинации, но следует с осторожностью подходить к интерпретации этих сведений, принимая во внимание ограничения существующей системы регистрации случаев и отсутствие достоверных данных о фоновой заболеваемости СГБ и вероятности сезонных колебаний. Производитель вакцины планирует дальнейшие исследования для оценки возможного риска развития СГБ после введения вакцины Menactra®.
Безопасность ротавирусных вакцин
Данные были представлены производителями ротавирусных вакцин RotaTeq® и Rotarix®, а также CDC и FDA. В основном сведения касались риска инвагинации кишечника, который связывали с ранее применявшейся ротавирусной вакциной. Кроме того, была представлена информация о болезни Кавасаки после вакцинации, но данные о повышенном риске, наблюдавшемся в рамках клинического испытания одного из этих двух вакцинных препаратов, были весьма ограничены и не имели статистической значимости.
В отношении вакцины Rotarix®: ни одно из исследований, среди которых клинические испытания с участием, в общей сложности, 30 000 вакцинированных, и данные из разных стран мира (введено примерно 5 миллионов доз вакцины) не указывают на повышение частоты случаев инвагинации кишечника. Данные о зарегистрированных случаях инвагинации кишечника не позволяли установить какую-либо закономерность в отношении времени, прошедшего с момента вакцинации до даты начала заболевания, в связи с чем причинно-следственная связь не выявлена. Общее число зарегистрированных случаев инвагинации кишечника было существенно ниже, чем можно было бы ожидать при переносе обычных показателей частоты этого заболевания в общей популяции на численность привитых.
В отношении RotaTeq® поступили данные о завершении крупного клинического испытания этой вакцины (исследование REST, более 30 000 участников); кроме того, планируется организовать наблюдение за состоянием здоровья когорты из 44 000 привитых детей. Основная часть данных собрана в развитых странах, особенно что касается постмаркетинговых исследований и данных по обращаемости. Свидетельств тому, что частота инвагинации кишечника при применении этой вакцины превышает фоновую заболеваемость, нет; и совершенно очевидно, что регистрируемые показатели заболеваемости у привитых существенно ниже, чем показатели, зарегистрированные в связи с ранее применявшейся вакциной, уже отозванной с рынка вследствие ее ассоциации с инвагинацией кишечника. Данные о неблагоприятных проявлениях после вакцинации, поступившие через систему VAERS, также указывают на более низкие, чем ожидалось, показатели инвагинации кишечника.
В ходе исследования REST в группе привитых были зарегистрированы 5 случаев болезни Кавасаки против 1 случая в группе плацебо. Заболевание развивалось у совсем маленьких детей, и на данный момент не полностью ясно, превышает ли этот показатель в группе привитых ожидаемые уровни. Нет достаточно качественных и подробных данных о фоновых показателях частоты болезни Кавасаки. Время, прошедшее с момента вакцинации детей до даты начала болезни, не указывает на какую-либо закономерность, но для детального изучения данного вопроса слишком мало число зарегистрированных случаев этой болезни. В ходе осуществления постмаркетингового надзора внимание было, в основном, направлено на выявление случаев инвагинации кишечника, и поэтому данных о болезни Кавасаки недостаточно.
ГККБВ пришел к выводу, что данные, полученные по случаям инвагинации кишечника у привитых, особенно, поступившие из развитых стран, достаточно обнадеживающие. Однако было подчеркнуто, что имеющиеся на настоящий момент данные относятся, по большей части, к вакцинации детей младшего возраста в декретированные сроки. И поэтому, по мере внедрения в развивающихся странах ротавирусных вакцин, важной задачей остается мониторинг случаев инвагинации кишечника, учитывая тот предполагаемый факт, что грудные дети в этих странах получат первую дозу вакцины в немного более старшем возрасте, чем дети в развитых странах.
Говоря о наблюдавшихся редких случаях болезни Кавасаки, имеющиеся данные, в лучшем случае намекающие на потенциальный сигнал о проблеме, пока не позволяют провести полноценную оценку возможного риска. Болезнь Кавасаки нелегко диагностировать в детском возрасте, и эти случаи могут не регистрироваться, если нет подозрения на связь с вакцинацией. Необходимо по имеющимся данным провести тщательное изучение случаев болезни Кавасаки; кроме того, необходимо обеспечить, чтобы в проводящихся и планируемых исследованиях всегда включался компонент надзора за болезнью Кавасаки после вакцинации. [6]
Вакцины против гриппа: последняя информация
Членам ГККБВ был представлен детальный отчет о расследовании четырех зарегистрированных в 2006 г. в Израиле случаев смерти, наступившей после введения вакцины против сезонного гриппа. В короткие сроки были проведены расследования, и ни один из полученных результатов не подтверждает причинно-следственную связь между этими случаями смерти и иммунизацией. Тем не менее, было отмечено резкое падение спроса на вакцину, что потребовало дополнительной информационной работы в ответ на обеспокоенность населения по поводу безопасности вакцин.
Было представлено краткое описание аллергических реакций, развивавшихся после введения Гриппола®, расщепленной гриппозной вакцины с адъювантом полиоксидонием, изготовленной в Российской Федерации. Представленная информация об этих событиях скудна, и ВОЗ не смогла получить дополнительную информацию о расследовании. С учетом вышесказанного, в настоящее время остается неясным, насколько описанные в СМИ случаи аллергических реакций соответствуют ожидаемой частоте аллергических реакций, или же они отражают повышение этого показателя и указывают на возможные проблемы с производством вакцины.
Тем не менее, ГККБВ рекомендует всем странам, применяющим эту вакцину, на будущий сезон гриппа организовать соответствующую систему эпиднадзора, чтобы составить более детальный профиль безопасности вакцины. Более действенный обмен информацией о профилях безопасности гриппозных вакцин имеет критически важное значение для обеспечения готовности на случай пандемии гриппа.
Были представлены новые сведения о вакцине Flumist®, адаптированной к холодовому воздействию живой аттенуированной гриппозной вакцине. Исследования применения вакцины Flumist® у детей младшего возраста продемонстрировали эффективность вакцины в отношении циркулирующих штаммов H1N1 и H3N2, включая штаммы H3N2, которые антигенно отличны от штамма, включенного в ежегодно применяемую вакцину. Кроме того, была продемонстрирована эффективность вакцины в отношении циркулирующих штаммов В, хотя в ряде исследований защитный эффект от штаммов В выглядит менее впечатляющим.
При этом стоит отметить существенный рост частоты случаев клинически значимых эпизодов свистящего дыхания у детей в возрасте 6-23 месяца в течение 42 дней после вакцинации. Производитель вакцины подал заявку на расширение возрастных границ при применении вакцины, чтобы охватить детей в возрасте младше 5 лет, и этот вопрос в настоящий момент рассматривается соответствующими национальными контрольными органами.
На заседании ГККБВ были представлены обновленные сведения о деятельности подгруппы по гриппозным вакцинам, которая была сформирована по результатам заседания ГККБВ в ноябре 2006 г. [5] Техническое задание для этой группы включает в себя следующие задачи:
- представлять в ВОЗ, через ГККБВ, медицинскую, научную и эпидемиологическую информацию, относящуюся к постмаркетинговому надзору за гриппозными вакцинами, применяемыми для профилактики сезонного гриппа и пандемии этой инфекции, в рамках планирования деятельности по обеспечению готовности к пандемии гриппа;
- провести детальное изучение вопросов, связанных с надзором за безопасностью гриппозных вакцин, и разработать рекомендации и отчеты для ГККБВ.
Более конкретными задачами являются следующие:
- оказать поддержку ВОЗ в подготовке соответствующих стратегии и плана осуществления фармаконадзора;
- провести оценку и выработать меры по снижению ожидаемого риска, связанного с применением гриппозных вакцин против пандемии гриппа на международном уровне, учитывая опыт, накопленный по вакцинам против сезонного гриппа;
- провести консультации по методам постмаркетингового надзора, отраженным в "Рекомендациях ВОЗ по обеспечению правовой готовности к применению вакцин против пандемии гриппа человека" (раздел 4);
- провести консультации по разработке практических рекомендаций по осуществлению постмаркетингового надзора за вакцинами против сезонного и пандемического гриппа;
- провести консультации по методам оценки способности стран обеспечивать мониторинг безопасности вакцин против сезонного и пандемического гриппа;
- провести консультации для ВОЗ по формированию пилотной глобальной сети по постмаркетинговому надзору, цель которой – предоставление оперативного доступа к информации по безопасности вакцин против сезонного и пандемического гриппа;
- принять участие в разработке и обновлении веб-страниц ГККБВ, касающихся безопасности гриппозных вакцин; [7] и
- заниматься другими конкретными вопросами, относящимися к вакцинам против сезонного и пандемического гриппа, которые ставит перед подгруппой ГККБВ.
Функционирование Комитета и дополнительная информация
Кроме статей в "Еженедельном эпидемиологическом бюллетене" (Weekly Epidemiological Record), информация о сфере деятельности Комитета и принимаемых решениях, рекомендациях и мероприятиях, а также практических аспектах деятельности Комитета публиковалась в Американском журнале общественного здравоохранения. [8]
Дополнительную информацию о темах, обсуждаемых в настоящей статье, а также о техническом задании Комитета и работе его подгрупп можно найти на веб-сайте ГККБВ http://www.who.int/vaccine_safety/en/.
Члены Комитета предварительно договорились, что на следующем заседании, запланированном на 12-13 декабря 2007 г., основное внимание будет уделено следующим вопросам: обновленная информация о безопасности живой аттенуированной вакцины SA 14-14-2 против японского энцефалита; данные о безопасности вакцины против менингита, вызываемого менингококками группы В; данные о безопасности вакцинации лиц с нарушенным иммунитетом; СГБ и вакцинация.
- См. №41, 1999, стр. 337-338.
- ГККБВ дополнительно пригласил экспертов для представления следующей информации: безопасность БЦЖ-вакцины, Menactra® и синдром Гийена-Барре, безопасность вакцин против вируса папилломы человека, безопасность гриппозных вакцин и безопасность ротавирусных вакцин. Эти эксперты представляли следующие учреждения: Институт Пастера в Париже, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA), Министерство здравоохранения Израиля; Центры по борьбе с болезнями и их профилактике (CDC), США, Европейское Агентство по оценке лекарственных средств, а также производителей вакцин против ВПЧ и ротавируса.
- См. № 28, 2005, стр. 242-247.
- См. № 28, 2006, стр. 273-278.
- См. № 3, 2007, стр. 18-24.
- В июне 2007 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) (http://www.fda.gov/cber/products/rotateq.htm) утвердило внесение изменений в официальную информацию о препарате с учетом сообщений о болезни Кавасаки; при этом изменения в показаниях к применению вакцины RotaTeq® не производились; кроме того, FDA не выпустило каких-либо новых или измененных предупреждений или указаний о мерах предосторожности при применении этой вакцины. При объявлении об изменении официальной информации о вакцине FDA отметило, что число зарегистрированных к настоящему моменту случаев болезни не превышает ожидаемого показателя случайной заболеваемости. Кроме того, указано, что медработникам и родителям не следует утрачивать доверия к RotaTeq®.
- Информация о гриппозных вакцинах, помещенная на веб-сайте, поддерживается всеми членами ГККБВ единогласно, и содержание веб-сайта отражает мнения всех членов ГККБВ.
- Глобальный взгляд на безопасность вакцин и общественное здоровье: Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин. American Journal of Public Health , 2004, 94, 1926–1931.