Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 2-3 декабря 2004 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является экспертной клинической и научной консультативной структурой, созданной ВОЗ для независимого и научно обоснованного анализа проблем безопасности вакцин, имеющей глобальное значение (см. “Wkly Epidemiological Record”, 1999, No. 41, pp. 337-338). ГККБВ провел одиннадцатое заседание 2-3 декабря 2004 г. в Женеве (Швейцария) и рассмотрел, в ряду прочих проблем, следующие вопросы, касающиеся безопасности вакцин и политики иммунизации. (ГККБВ приглашает дополнительных экспертов для представления информации и участия в дискуссиях по проблемам мертиолята, безопасности остаточной клеточной ДНК в вакцинах, трансмиссивных губчатых энцефалопатий, потенциального риска дрожжевых вакцин и безопасности шестивалентных вакцин).
Безопасность адъювантов
Комитет рассмотрел вопрос о безопасности адъювантов, используемых в вакцинах. Эта проблема, которой до настоящего времени не уделяется достаточного внимания, приобретает все большее значение в связи с последними достижениями в разработке и производстве вакцин. Сейчас ВОЗ разрабатывает сайт в интернете, на котором будет доступна информация о всех доклинических и клинических испытаниях, касающаяся вопроса о безопасности адъювантов. В связи с разработкой вакцин против малярии, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса папилломы человека и вируса гепатита В, а также других сложных современных вакцин проблема безопасности адъювантов становится одной из самых центральных. В дальнейшем в развивающихся странах возникнет необходимость создание системы надзора за безопасностью адъювантов после регистрации вакцин. Эта проблема касается не только новых вакцин, но и тех вакцин, которые уже имеются в настоящее время и показания для использования которых расширяются. ГККБВ будет принимать участие в разработке таких систем надзора за безопасностью адъювантов.
Мертиолят: нейроповеденческие исследования на экспериментальных животных
Комитет рассмотрел вопрос о возможности использования моделей на лабораторных животных для лучшего понимания возможной связи, если таковая существует, между мертиолятом (в состав которого входит этиловое производное ртути) и нейроповеденческими расстройствами у младенцев, детей и взрослых, получивших вакцины с адъювантами. Было отмечено, что в невропатологии аутизма (это одно из нейроповеденческих расстройств, которое привлекает наибольшее внимание населения) появление характерных изменений – увеличение веса мозга, общего объема мозга, объема серого вещества коры мозга и плотности нейронов в лимбической системе, а также уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке и отсутствие глиоза – не было связано с влиянием какого-либо экзогенного токсического вещества. До сих пор отсутствуют доказательства того, что при аутизме развиваются нейродегенеративные изменения, то есть патоморфологические нарушения, которые можно было бы ожидать, если бы заболевания были связаны с действием токсинов.
На основании представленного Комитету экспертного доклада и материалов нескольких публикаций становится очевидным, что: а) не существует ни одной экспериментальной модели на животных, которая была бы сходна с аутизмом у людей, хотя имеется экспериментальная модель дефицита социальной роли; б) в существующих моделях восприимчивость к нейроповеденческим расстройствам имеет генетическую основу; в) имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о возможной связи между аутоиммунными заболеваниями и предрасположенностью к аутизму (хотя это заявление является предположительным); г) у мышат, которые родились у матерей, инфицированных вирусом гриппа человека, развивались неврологические расстройства, подобные описанным проявлениям аутизма.
Комитет также проанализировал результаты, опубликованные в научной литературе и касающиеся проблемы потенциального патологического действия этилового производного ртути на нервную систему мышей различных линий. Хотя у мышей одной линия с наибольшей восприимчивостью к аутоиммунным заболеваниям после введения мертиолята наблюдали определенные неврологические и поведенческие нарушения, Комитет пришел к заключению о том, что эти изменения не были идентичны нарушениям у людей при аутизме.
Комитет наметил два пути для дальнейшего изучения безопасности мертиолята: эпидемиологическое изучение влияния мертиолята и фармакокинетические исследования у детей. До сих пор имеется ограниченный объем информации о какой-либо специфической чувствительности к токсическому действию мертиолята у детей с массой тела менее 2,5 кг, а также у детей с нарушениями питания. В настоящее время осуществляются эпидемиологические исследования. Специальное внимание было уделено обсуждению вопроса о том, какие действия необходимо предпринимать в отношении предрасположенности к токсическим эффектам мертиолята у детей с массой тела менее 2,5 кг, а также у детей с нарушениями питания.
Безопасность остаточной клеточной ДНК в вакцинах
Теоретически имеется два вида потенциальных рисков, связанных с возможностью содержания в вакцинах остаточных количеств клеточной ДНК: а) передача вакцинированному латентных вирусов и других возбудителей; б) включение клеточной ДНК в генетический материал клеток хозяина. Это – теоретические проблемы безопасности вакцин, которые должны быть приняты во внимание при принятии научно-обоснованных решений о регистрации вакцин, продуцируемых в новых клеточных субстратах. Комитет отметил, что ВОЗ будет организовывать рабочую группу для рассмотрения международных спецификаций, касающихся возможного количественного содержания остаточной клеточной ДНК в вакцинах, продуцируемых в новых клеточных субстратах. Комитет выразил согласие играть роль референта по вопросам безопасности для этой рабочей группы.
Трансмиссивные губчатые энцефалопатии
Вопросы безопасности вакцин в связи с распространением некоторых трансмиссивных губчатых энцефалопатий (ТГЭ) привлекают внимание Комитета уже в течение нескольких лет. В некоторых вакцинах используются продукты животного происхождения – например, желатин. Хотя очевидно, что основной риск заражения человека возбудителями ТГЭ – например, губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота (ГЭКРС) связан с употреблением в пищу соответствующих продуктов, а связанный с вакцинами риск является чисто теоретическим, ВОЗ подготовила соответствующие методические рекомендации по профилактике. В этих рекомендациях описаны «категории инфекционной опасности» различных тканей и изложены стратегии снижения потенциального риска не только применительно к вакцинам, но также применительно к препаратам крови и другим фармацевтическим препаратам.
Комитет обсудил несколько вариантов развития событий. Были отмечены следующие положительные аспекты: а) отмечено снижение количества регистрируемых ежегодно смертельных случаев, связанных с вариантом болезни Крейтцфельда-Якоба (вБКЯ) в Великобритании, которая является мировым лидером по числу случаев вБКЯ; б) предоставление ВОЗ референс-препаратов позволило продемонстрировать повышение чувствительности лабораторных методов выявления этих инфекций, однако многое еще остается сделать в этом направлении; в) имеются данные, которые свидетельствуют о том, что применение желатина в процессе промышленного производства вакцин снижает на несколько логарифмов содержание аномальных прионных белков, связанных с ТГЭ (PrPTSE) в исходном материале. Однако Комитет получил информацию и об отрицательных аспектах: а) возможна передача возбудителя вБКЯ при переливаниях крови; б) восприимчивость к инфицированию возбудителем вБКЯ не связана с генотипами метионинового гена гомозиготного прионного белка (••••); в) люди с гетерозиготными генотипами ••••; составляющие большую часть популяции человечества, могут быть бессимптомными носителями возбудителей вБКЯ; г) результаты недавних исследований показали, что с мышечной тканью некоторых животных может осуществляться передача PrPTSE и что определенную проблему, в связи с выявлением PrPTSE у коз, может представлять распространение возбудителей ТГЭ через мелких жвачных животных.
Учитывая такое развитие событий, следует пересмотреть методические рекомендации ВОЗ по данной проблеме, но не в отношении вакцин – по крайней мере, на данном этапе. ГККБВ отметил, что системы надзора имеют решающее значение в развивающихся странах, а также там, где случаи ТГЭ несомненно имеют место, но остаются не выявленными и не зарегистрированными. Комитет будет продолжать следить за ситуацией по данной проблеме.
Потенциальный риск дрожжевых вакцин
Существует теоретический риск контаминации вакцин дрожжевыми антигенами с последующей мимикрией между пептидами дрожжей и миелиновыми белками человека. Может происходить активация Т-клеток с возникновением перекрестных реакций с миелиновыми протеинами. В прошлом было высказано предположение, что это может приводить к индуцированию повышенной чувствительности у больных рассеянным склерозом. Однако в вакцине против гепатита В, например, содержание материалов дрожжевого происхождения составляет менее 1% (по вакцинному белку) и этот материал не обладает иммуногенной активностью. ГККБВ что проблему антигенной мимикрии следует интерпретировать с большой осторожностью, так как при заболеваниях у людей имеется очень мало примеров настоящей мимикрии. Для возникновения побочных реакций необходимо большое количество дрожжей и адъювантов, а обычные исследования по изучению связывания лейкоцитарного антигена гистосовместимости (HLA) дали неопределенные результаты. В повседневной жизни люди имеют постоянные контакты с дрожжевыми грибами, поэтому практически у каждого человека имеются антитела к дрожжам. Поэтому без дополнительной информации в настоящее время нет никаких оснований проявлять озабоченность в отношении этой теоретической проблемы. Данные о возможном индуцировании стимуляции иммунной системы дрожжевыми грибами в результате контаминации ими вакцин не являются убедительными.
Безопасность шестивалентных вакцин
В 2000 году в Европе были лицензированы и внедрены в практику шестивалентные комбинированные вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточный антиген), гемофильной инфекции типа В, полиомиелита и гепатита В (DTaP-Hib-IPV-HepB). Их применение позволило существенно увеличить охват детей прививками против гепатита В в Австрии, Германии, Италии и Швейцарии. В конце 2000 года возникла обеспокоенность в связи с описанием в Южной Германии трех случаев синдрома внезапной смерти детей (СВСД), которые по времени тесно совпали с введением шестивалентной вакцины. Немецкие и европейские лицензирующие органы организовали несколько совещаний экспертов для анализа имеющейся информации обо всех идентичных случаях СВСД после иммунизации любой из двух имеющихся шестивалентных вакцин.
Был проведен ретроспективный анализ с использованием имеющихся данных из различных источников, чтобы сравнить расчетное количество ожидаемых случаев и количество зарегистрированных случаев СВСД в течение трех лет после иммунизации шестивалентной вакциной. Результаты этого анализа подтвердили отсутствие связи между СВСД и иммунизацией шестивалентной вакциной в течение первого года жизни ребенка. Тем не менее, регистрация трех случаев СВСД в течение 48 часов после введения бустерной дозы одной из шестивалентных вакцин превышало количество ожидаемых случаев (0-1) у 700 тысяч детей, получивших бустерные дозы за анализируемых трехлетний период времени. В связи с этим научный комитет Европейской медицинской ассоциации и Комитет по лицензированным медицинским препаратам в декабре 2003 года пришли к заключению, что выявление такой временной связи может служить тревожным сигналом в отношение этой шестивалентной вакцины, несмотря на ограниченный характер имеющейся информации и методов расчета ожидаемого количества случаев. Комитет по медицинским препаратам не смог установить возможные биологические причины такой временной связи и рекомендовал провести дополнительное изучение для того, чтобы окончательно установить, существует ли реальный риск применения этой вакцины.
Результаты ретроспективного анализа вместе с дополнительной информацией были представлены на заседании ГККБВ. На основании всех имеющихся данных Комитет пришел к выводу об отсутствии доказательств в пользу наличия причинной связи между введением шестивалентных вакцин и развитием СВСД. Чтобы отреагировать на возможные неблагоприятные события в течение второго года жизни ребенка, Комитет рекомендовал провести дополнительные исследования, результаты которых могли бы служить более четкими доказательствами наличия или отсутствия такой причинной связи. Комитет был информирован о том, что в настоящее время в Италии осуществляется ретроспективный анализ возможной связи с вакцинацией любого смертельного случая в первые 2 года жизни ребенка. Комитет проанализирует результаты этого исследования на своем следующем заседании в середине 2005 года.
Желтая лихорадка
Ранее Комитет уже рассмотрел вопрос о безопасности вакцин против желтой лихорадки, с обращением особого внимания на поражения внутренних органов и другие серьезные побочные реакции (см. “Wkly Epidemiological Record”, 2004, No. 3, pp. 16-20). К настоящему времени начиная с 1996 года в мире зарегистрировано 23 подтвержденных или вероятных случая поражений внутренних органов после введения вакцины против желтой лихорадки 17D. Из общего количества 23 пациентов 14 человек (61%) умерли. Все случаи наблюдались после первичной вакцинации против желтой лихорадки. Результаты недавней оценки потенциальной опасности развития поражений внутренних органов после введения вакцины против желтой лихорадки совпали с ранее проведенной оценкой в США; степень риска варьирует от 0,04 до 3 случаев на 1 миллион доз вакцины. Степень риска выше у людей в возрасте старше 60 лет. Потенциальным независимым фактором риска являются заболевания вилочковой железы; различные поражения этой железы имелись у 4 (17%) из 23 известных случаев поражений внутренних органов после введения вакцины против желтой лихорадки. Однако до настоящего времени имеется очень мало информации о дополнительных факторах риска развития поражений внутренних органов из-за крайне низкой частоты их регистрации.
Комитет вновь обращает внимание, что вакцину против желтой лихорадки следует вводить только тем путешественникам, у кого имеется реальный риск заражения вирусом желтой лихорадки. Коме того, специалисты, проводящие вакцинацию, должны тщательно проанализировать положительные и отрицательные аспекты иммунизации против желтой лихорадки пожилых людей, а при сборе анамнеза, независимо от возраста вакцинируемых, обращать особое внимание на наличие заболеваний вилочковой железы. Если в анамнезе индивидуума имеются указания на возможное поражение тимуса, следует подумать об альтернативных методах профилактики желтой лихорадки.
Интернет-проект по безопасности вакцин
Интернет-проект по безопасности вакцин был открыт в августе 2003 года для противостояния заполонившей интернет несбалансированной и ложной информации о безопасности вакцин. Для реализации этого проекта, ГККБВ разработал и одобрил набор критериев «надлежащей информационной практики» по безопасности вакцин для сайтов в интернете (http://www.who.int/vaccine_safety/good_vs_sites/ru). После того, как эти критерии были сформулированы, ВОЗ провела анализ многих интернет-сайтов, предлагающих информацию по безопасности вакцин, на предмет их соответствия таким критериям как «надежность» и «содержание». Сайта, соответствующие требованиям этих критериев, перечислены на сайте ВОЗ по безопасности иммунизации (http://www.who.int/immunization_safety/safety_quality/approved_vaccine_ safety_websites/ru). Приоритетной задачей проекта на ближайшие месяцы является расширение сети неанглоязычных сайтов, а также сайтов в различных регионах мира.
Информация о работе ГККБВ
Информация об основных принципах работы Комитета, целях его работы и последних решениях, рекомендациях и действиях опубликована в статье «A global perspective on vaccine safety and public health: the Global Advisory Committee on Vaccine Safety» в последнем выпуске журнала «American Journal of Public Health» (2004, vol. 94, pp. 1926-1931).