Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин, 10-11 июня 2004 г.
Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) является экспертным клиническим и научным консультативным органом ВОЗ, образованным для независимой и научно обоснованной работы по вопросам безопасности вакцин глобального значения1. ГККБВ провел свое десятое совещание в Женеве 10-11 июня 2004 года и обсудил, среди прочего, следующие вопросы по безопасности вакцин и политики в данной области.
Безопасность адъювантов2
В работе данной части совещания приняли участие ученые академического профиля и индустрии, а также эксперты в области контроля качества вакцин. Комитет заслушал презентации по существующему положению научных разработок ряда новых адъювантов и рассмотрел потенциальные проблемы их оценки национальными контрольными органами. Существующие требования ВОЗ к производству, контролю качества, доклинической и клинической оценке вакцин в отношении адъювантов, опубликованные в Серии технических докладов ВОЗ, были представлены Комитету. Были обсуждены руководства по контролю в отношении адъювантов в вакцинах, включая руководства Европейского агентства по оценке медицинских препаратов, Комитета по патентованным медицинским препаратам и Экспертной группы по вакцинам, проект руководства по адъювантам вакцин и руководства ВОЗ по доклинической и клинической оценке вакцин.
За последние десять лет было разработано и клинически оценено большое число адъювантов. Рассмотренные Комитетом на его совещании адъюванты включали такие эмульсии на масляной основе, как MF 59 и Montanide ISA 720, такие иммуностимуляторы, как монофосфатный липид А, CpG олигонуклеотиды, такие сапонины, как QS21, и мукозные адъюванты, основанные на бактериальных экзотоксинах, которые были разработаны для носового и перорального применения. Несколько адъювантов уже входят в состав лицензированных вакцин, а другие вероятно появятся в последующие годы. Их число будет зависеть от научных разработок, эффективности, безопасности и качества новых вакцин, разрабатываемых против ВИЧ/СПИДа, туберкулеза, малярии, лейшманиоза и других заболеваний. В возрастающей степени адъюванты будут разрабатываться для облегчения введения вакцины в другие части тела, как например поверхность слизистых оболочек.
Вопросы безопасности потребуют всестороннего понимания влияния адъювантов на иммунный ответ и его механизмы. Существующие регуляторные подходы должны будут принять во внимание новые научные данные по адъювантам вакцин. Безопасность адъювантов является важной, но запущенной областью. Поскольку адъюванты обладают собственными фармакологическими свойствами, которые могут влиять на иммуногенность и безопасность вакцин, оценка их безопасности является существенным фактором.
Совещание пришло к заключению, что ВОЗ должна играть важную роль в обеспечении диалога между научным сообществом, индустрией и контрольными органами, а также в установлении стандартов, опубликованных в Серии технических докладов, для обеспечения последовательной методики по контролю в этой сложной области. Побочные проявления, связанные с адъювантами, должны документироваться и рассматриваться, а информация о них быть доступной. Это является еще одной очень важной ролью ВОЗ. Поскольку многие из новых адъювантов, вероятно, будут использоваться в вакцинах для эндемичных заболеваний в развивающихся странах, ученые из этих стран должны привлекаться к обмену мнениями. Также будут востребованы системы мониторинга безопасности и необходимое обучение.
При рассмотрении схемы исследований на предмет безопасности адъювантов внимание было привлечено к ограниченности животных моделей при прогнозировании безопасности адъювантов. Ряд традиционных методов и интерпретаций, используемых при исследованиях на животных на предмет безопасности (не-вакцин) лекарств не вполне применимы в специализированной области безопасности адъювантов. Тем не менее, при ранних исследованиях профиля безопасности без животных не обойтись. Ни одно экспериментальное животное не может дать ответа, также как и традиционные исследования безопасности на основе постепенного наращивания дозы не могут дать достоверные результаты относительно иммунологических аспектов безопасности адъювантов (включая толерантность, эффективность, гиперчувствительность и развитие аутоиммунных процессов). На данный момент не существует признанных моделей с использованием животных для тестирования безопасности адъювантов, хотя они будут нужны для исследований и разработок вакцин в будущем. Краткосрочная и долгосрочная оценка и прогнозирование очень важны, также как и оценка фармакокинетики адъювантов. ВОЗ может способствовать исследованиям и дальнейшей разработке руководств по безопасности адъювантов.
Тестирование безопасности новых адъювантов в комбинации с вакциной требует усовершенствованных и последовательных стандартов для Советов по мониторингу безопасности, пост-лицензионной оценки, а также эпиднадзора за побочными иммунологическими проявлениями. Это включает непредвиденные вопросы безопасности. Исследования в фазе IV должны предусматривать побочные реакции, которые не могут быть связаны с биологическим воздействием вакцины и ее адъюванта, включая редкие и необычные побочные реакции, которые не выявляются при работе с животными или во время небольших пред- регистрационных исследованиях на людях. Для этого необходимы четкие определения случаев. Все это требует нового клинического, научного и контрольного подходов, с особым вниманием к кратко- и долгосрочной безопасности адъювантов.
Было предложено, что ВОЗ может выполнять функции хранилища отчетов по безопасности и форума для диалога, а также руководства для технических и научных стандартов для адъювантов и их безопасности, определения стандартов для такой работы и определения принципов государственных контрольных функций по безопасности адъювантов. ГККБВ может сопоставлять такие данные, которые должны пройти оценку и быть широко доступными.
Безопасность вакцины против лихорадки денге
Вирус денге является флавовирусом с четырьмя серотипами и типоспецифическим защитным иммунитетом. В данный момент в процессе разработки находятся, по крайней мере, восемь вакцин против лихорадки денге; две из которых в заключительной стадии клинической оценки. Сенсибилизация к острому заболеванию денге благодаря не существующему иммунитету является предметом серьезной обеспокоенности для вакцинации. Такая повышенная чувствительность наблюдалась в процессе последовательных эпидемий лихорадки денге, вызванных разными штаммами вируса на Кубе. Исходя из этих и других данных, относительный риск острого заболевания, следующего за вторичной гетеротипичной инфекцией, оценивался на уровне 15-80.
Появление геморрагической лихорадки денге (ГЛД) у детей раннего возраста у иммунных матерей, также как и данные моделей in vitro, дают дополнительные признаки возможной сенсибилизации к острой ГЛД как результат иммунитета. В то время как генетика хозяина, а также факторы вирусной вирулентности могут влиять на остроту ГЛД, вирусная нагрузка (инфекционное давление) и концентрация антител также играют свою роль.
Одним из последствий повышенной чувствительности к ГЛД является то, что вакцины против лихорадки денге должны вырабатывать сбалансированный иммунитет ко всем четырем серотипам вируса денге. Клиническая оценка через 4- 5 лет после применения четырехвалентной вакцины, не выявила риска острого заболевания среди реципиентов, но база данных по-прежнему относительно невелика. Будет важно изучить ранний иммунный ответ и его кинетику, а также взаимосвязь с «памятью», индуцированной вакциной. Требуется долгосрочное наблюдение. Сероэпидемиология лихорадки денге должна быть определена для оценки безопасности вакцины до и после общего внедрения вакцины, с особым вниманием к роли коллективного иммунитета.
Влияние вакцинации коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной (АКДС) на детскую выживаемость
Данный вопрос был предметом ряда предыдущих обсуждений и оценки ГККБВ3. На его совещании в декабре 2003 года,4 ГККБВ создал специальную рабочую группу, независимую от Комитета, для оценки данных о наличии вредного влияния (если имеется) вакцинации АКДС на детскую выживаемость. Круг обязанностей специальной рабочей группы заключался в определении, из опубликованных работ или других источников, известных рабочей группе, имеются ли данные в поддержку гипотезы о неспецифическом росте смертности среди детей раннего возраста по причине вакцинации АКДС на первом году жизни. На основе полученных данных и заключений специальная рабочая группа должна была сделать рекомендации: (i) должна ли ВОЗ рекомендовать изменения в политике вакцинации, особенно в отношении вакцинации АКДС; и (ii) какая дальнейшая работа, в случае необходимости, может быть проведена для разрешения вопроса.
Рабочая группа рассмотрела опубликованные работы, а также неопубликованные работы, представленные в ВОЗ авторами, имеющими отношение к гипотезе о возможном побочном влиянии вакцинации АКДС на последующую детскую смертность. Группа рассмотрела семь работ группы, работавшей в Гвинее-Бисау, опубликованных в Британском медицинском журнале в 2000 году, в которых описывалось вредное влияние вакцинации АКДС на детскую выживаемость, девять работ других исследователей в других странах и одну публикацию-обзор. Члены группы были едины во мнении, что все представленные данные не подтверждают отрицательное влияние вакцинации АКДС на u1074 выживаемость детей; на самом деле, работы представили убедительные доказательства против такого заключения. Специальная рабочая группа также пришла к выводу, что потенциальное влияние АКДС и ОПВ не могут быть раздельно определены при одновременном введении этих вакцин, что имело место в большинстве случаев.
По рекомендации специальной рабочей группы ГККБВ принял решение рассматривать вопрос о вредном влиянии АКДС на детскую выживаемость, как не подтвержденный данными, и отложить данный вопрос, пока не появятся убедительные доказательства в будущем. ГККБВ повторно заявил о важности сохранения бдительности относительно неожиданных результатов иммунизации и необходимости осуществления этого посредством всеобъемлющей системы выработки сигнала, сопоставления данных и изучения причин. Комитет подчеркнул важность оценки сигналов путем проведения тщательных исследований в ответ на предшествующие исследования и клинические наблюдения.
Комитет продолжит наблюдение за любыми свидетельствами, предполагающими неспецифические проявления вакцинации.
1 См. № 41, 1999 г., стр. 337-338.
2 Обсуждение безопасности адъювантов имело место в присутствии дополнительных экспертов, которые представили данные, информацию и мнения и участвовали в обсуждении. Однако заключения и рекомендации, представленные ниже, сделаны только членами Комитета и были приняты за закрытыми дверями.
3 См. № 47, 2002 г., стр. 389-394 и № 32, 2003 г., стр. 282-284.
4 См. № 3, 2004 г., стр. 16-20.