全球疫苗安全咨询委员会，2004年6月10-11日
全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）是世界卫生组织的临床和科研专家咨询机构，负责对全球范围重要的疫苗安全问题做出独立、科学和严谨的反应１。GACVS于2004年6月10-11日在日内瓦举行了第10次会议，审议了多项议题，其中包括以下疫苗安全性问题和政策问题。
佐剂的安全性2
来自学术界和产业界的科学家和疫苗管理方面的专家参加了本项专题讨论。GACVS听取了关于众多新型佐剂科研进展现状的报告，考虑了国家疫苗管理部门对其评审时可能遇到的问题。目前世卫组织关于疫苗生产、质量检定、临床前和临床评价的要求中涉及佐剂部分（已于《世卫组织技术报告丛书》中发表）的内容也提交给了GACVS。会议讨论了与疫苗佐剂相关的管理性指南，其中包括欧洲医药产品评估管理局专利性医药产品委员会的相关指南、疫苗专家组的疫苗佐剂指南草案以及世卫组织关于疫苗临床前和临床评价的指南。
在过去的10年间，有大量的新型佐剂已被开发出来并已进行临床评价。GACVS在本次会议审议的佐剂，包括油基乳剂（如MF59和Montanide ISA 720）、免疫刺激剂（如单磷酰脂A）、CpG寡核苷酸、皂角苷（如QS21）以及基于细菌外毒素的粘膜佐剂（用于经鼻和经口给药）。有些佐剂已用于某些获准生产的疫苗，还有一些可望在未来数年得以应用。这些佐剂的应用将对用于HIV/ADIS、结核、疟疾、利什曼病和其他病症的新疫苗的研发、有效性、安全性和质量产生影响。今后会出现越来越多的佐剂用于开发通过身体的其他部位（例如粘膜表面）使用的疫苗。
在讨论安全问题时，需要对佐剂对免疫应答的影响及其作用机制有透彻的了解。现行的管理方法必须考虑可以得到的新的关于疫苗佐剂的科研资料。佐剂的安全性是一个十分重要、但又被忽视了的问题。由于佐剂具有其自身的药理学特性，可能会影响疫苗的免疫原性和安全性，因此对其进行安全性评估是必不可少的。
会议得出结论认为，世卫组织将在促成科学界、产业界和管理机构之间的对话和制定相应标准并公布于《技术报告丛书》等方面发挥重要作用，以确保在这一复杂的领域有统一的管理方法。佐剂引起的不良反应事件应予记录和审阅，相关信息应可供查阅，在这方面世卫组织也应发挥其作用。鉴于很多新型佐剂将用于应对那些发展中国家疫情的疫苗，因此在评审这些佐剂时应有来自这些国家的科学家参与。同时，也需要建立安全监测系统，并开展必要的培训工作。
在考虑佐剂安全性研究的框架时，一个引人注意的问题是缺乏动物模型来预测佐剂的安全性。在药物（非疫苗）安全性动物研究中使用的许多传统方法和解释不太可能用于佐剂安全性这一特殊领域。无论如何，在考虑佐剂安全性问题的早期阶段不可能不使用动物。单独一只实验动物不能提供答案，传统的剂量递增安全性研究也不足以阐释关于佐剂安全性的免疫学问题（如耐受作用、超敏性和自身免疫的产生等）。尽管目前还没有经过验证的用于佐剂安全性检测的动物模型，但在未来的疫苗研发中还是需要的。短期和长期安全性评价和预测非常重要，同样重要的还有佐剂本身的药物代谢动力学评价。世卫组织可以推动佐剂安全性研究，并进一步制订相应指南。
新型佐剂的安全性检测（一旦与疫苗联合）需要更为完善和统一的安全监测委员会标准、上市许可后“（警报）信号发生”和评价标准以及不良免疫反应事件监测标准。这也包括没有预计到的安全性问题。IV期临床研究应包含不良反应，因为这些反应无法依据疫苗和佐剂的生物学活性做出预测；同时还应包括在动物实验和注册前小规模的人体试验研究中，很难观察到的罕见和不常见的不良反应。在开展此类研究中要有明确的病例定义。所有这些都需要一个在临床、科研和管理方面的新方法，来关注佐剂的短期和长期安全性问题。
GACVS建议，世卫组织可作为安全性报告的知识库、各方对话的论坛，为佐剂及其安全性的技术和科学标准提供指导，为这类工作制订标准，并为佐剂安全性管理工作确定相应的原则。GACVS可负责整理此类信息，对其进行评估并使更多的人可以获得这些信息。
登革热疫苗的安全性
登革热病毒属黄病毒科，有4种血清型，具有型特异性免疫。目前正在开发的针对登革热病毒的疫苗至少有8种；其中2种已经处于临床评估后期。免疫接种时的一个严重的安全性问题是由于先前已经存在的免疫性而触发严重登革热。在古巴，不同病毒株引起的一系列登革热流行过程中已经观察到这种致敏作用。根据该研究和其他资料，再次感染不同血清型病毒后发生严重病症的相对危险度大约为15-80。
已有免疫力的母亲所生的婴儿可以发生登革出血热（DHF），以及在体外模型中得到的资料，提示免疫的结果可能造成对严重DHF的致敏。宿主的遗传因素以及病毒毒力因素可能对发生严重DHF起作用，而病毒载量（感染压力）和抗体浓度似也有一定的作用。
DHF致敏作用的意义之一是：登革热疫苗需要对4种血清型的登革热病毒产生平衡的免疫性。目前有一种四价疫苗正在接受临床评估，已经随访了4-5年，在疫苗接种者中尚未发现严重病症，但观察数量仍相对较小。重要的是对该疫苗需要开展早期免疫应答及其动力学，以及他们与疫苗诱导的免疫记忆之间关系的研究。这需要进行长期随访。为了评价登革热疫苗的安全性，在普遍引入登革热疫苗之前和之后，都应确定登革热的血清流行病学状况，尤其是要注意群体免疫的影响。
百白破（DTP）疫苗接种对儿童存活率的影响
这一问题在以前的疫苗安全咨询委员会的会议曾慎重考虑和审议过3。在2003年12月召开的会议上4，GACVS委派了一个独立于该委员会的特别工作组来审阅DTP疫苗接种影响（如果有的话）儿童存活率的证据。该工作组的任务是：根据已发表的文献以及其他已知的资料来源，确定是否有证据表明一岁以内的婴儿在接种DTP疫苗后，其死亡率有非特异性的升高。该工作组将根据自己的发现和结论，负责就以下问题提出意见：（1）世卫组织是否应建议各国修改免疫接种政策，尤其是DTP疫苗的接种政策；（2）如有必要，需要采取哪些进一步的措施来解决这一问题。
工作组审阅了已发表的论文，也阅读了由一些作者本人提供给世卫组织的尚未发表的文献，这些资料都与接种DTP疫苗可能对儿童的死亡率产生不良影响这一假设有关。工作组审阅了由几内亚（比绍）的研究小组撰写的7篇论文，这7篇论文于2000年先后发表于《英国医学杂志》，他们提出DTP疫苗接种对儿童存活率有负面影响；此外还审读了其他国家的研究人员撰写的9篇论文以及一篇综述性文章。工作组成员达成的一致意见是：工作组审阅过的所有资料提供的全部证据，并不支持DTP免疫接种对儿童存活率存在不良影响的假设；这些论文甚至提供了充分的证据否定了这一结论。工作组还认为，DTP疫苗和OPV疫苗的潜在影响很难区分，因为在大多数情况下，这两种疫苗是同时使用的。
在听取了工作组的报告后，GACVS认为，目前尚无证据证明DTP疫苗接种对儿童存活率存在不良影响，故搁置此项议题，除非以后提出新的、有说服力的证据。GACVS重申：重要的是对于没有预料到的免疫接种的结果应持开放态度，并且应通过一个“（警报）信号发生”、证据整理和因果关系审核的综合系统来处理问题。该委员会强调，对于先验性的研究和临床问题，重要的是应通过严谨的研究来评价这些“（警报）信号”。
GACVS将继续关注在免疫接种后出现的其他非特异性反应的任何迹象。如欲获得该工作组更多相关报告和结论，或希望了解GACVS定期审议的其他疫苗安全性问题，可访问疫苗安全咨询委员会网站 。
1 见世卫组织《流行病学周报》1999年第41期，337–338页。
2 疫苗安全咨询委员会邀请了更多的专家提交证据、资料和意见并参与讨论佐剂的安全性这问题。但是，下列是委员会成员在闭门会议中总结出的独立的结论和推荐。
3 见世卫组织《流行病学周报》2002年第47期，389–394页和 2003年第32期，282–284页。
4 见世卫组织《流行病学周报》2004年第3期，16–20页。