全球疫苗安全

2001年3月23日

免疫接种副反应的因果关系评估1

自从使用疫苗以来,人们就已认识到可能发生免疫接种后副反应。免疫接种副反应的发生频率与所用疫苗的剂次直接相关。免疫接种副反应与疫苗的固有性质存在因果关系,还与疫苗的接种、质量、贮存和运输的错误(程序性错误)有关。但需要指出的是,在对大规模人群进行接种时,会在接种后偶合出现某些无论是否接种疫苗都会出现的罕见严重不良反应。因此,对免疫接种副反应(尤其是那些极为严重的不良反应)的因果关系的调查,是我们当前面临的一项挑战。

要确定某种副反应是否与疫苗接种有关,最明确、最可靠的方法是进行随机临床试验,比较副反应在接种组和非接种组中的发生率。然而,这种试验的规模往往不足以评价某些罕见副反应的关系。因此需要在疫苗商业化使用后,建立监测系统来发现与疫苗接种潜在相关的副反应。对疫苗进入市场后的监测能力正在逐渐提高,越来越多的国家现在已经有了免疫接种副反应监测系统,而且这些国家也越来越重视报告疫苗接种与副反应之间存在的可疑联系。在疫苗进入市场使用后,监测系统已经成功地发现了严重免疫接种副反应。最近的一个例子是在接种恒河猴轮状病毒疫苗后出现的肠套叠。

评估某种疫苗是否可引起某种不良反应的方法很多,从偶然的观察到严密的对照研究,不一而足。大多数人在如何解释这些研究结果方面未受过培训,因此不可能理解这两个极端所得出的意义的巨大差异。尽管如此,公众对疫苗安全性的判断往往是根据他们所能得到的信息,这些信息通常是没有科学依据的观察,或没有经过严谨科学调查做出的分析。

在过去的数年间,发表在医学专业文献中的有关免疫接种副反应的报道引起颇多争议。引起争议的假设是根据一些研究提出来的,这些研究基本上没有满足得出疫苗安全性结论所必需的标准。然而,这些报道对于公众的争论和观点形成却具有重大影响。当这种争论进入行政领域,在制定策略和决定是否让大众接受疫苗时,要权衡接种疫苗已知的利益和可能的未知危险,很显然,正确评估因果关系就变得极为重要了。

在决定某种疫苗是否确实能引起某种反应时,应该使用科学的程序来提交研究结果,而不能只是作为某种看法的通报。如果所进行的研究草率或缺乏科学的严谨性,最好的结果是没有确定的结论,这也可能导致不恰当地中断一种有价值疫苗的使用,或者,出现最坏的结果是,让某个人群暴露于一种危险的疫苗中。

1999年,世界卫生组织启动了“免疫接种安全优先项目”,以建立一个综合系统来确保各国免疫规划中所有接种的安全性。该项目的重点领域是如何建立相关机制,以便对疫苗安全性问题作出迅速有效的反应。作为此种努力之一,世卫组织于1999年9月成立了全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)。该委员会的职责是使世卫组织能对潜在的可能具有全球性影响的疫苗安全性问题作出迅速、有效和科学严谨的反应。2

GACVS用于进行疫苗副反应因果关系评估的总的标准是在1964年“军医署长吸烟与健康咨询委员会”3 确定因果关系的工作基础上制订的,可大致归纳如下:

  • 一致性。所产生的副反应与疫苗应用的相关性必须是一致的,即,研究结果必须在其他地点都可以再现,由不同研究人员(彼此不受干扰)、采用不同研究方法进行的研究都可以得出同样的结论。
  • 相关强度。相关性的强度应该达到一定联系强度水平(从流行病学的角度来看),并且副反应与疫苗存在剂量-反应关系。
  • 特异性。相关性必须是唯一的。副反应与疫苗的联系应该是唯一的或特异的,而不应该与其他外界刺激因子或情况有频繁的、自然的或普遍的联系。
  • 时间相关性。疫苗与副反应之间必须有明确的时间相关性,即,疫苗接种必须早于副反应的最早期表现或进行性疾病的突然加剧。例如,在免疫接种后数秒或数分钟后出现致敏反应,这强烈提示两者之间存在因果关系;如果这种致敏反应出现在接种后数周,则两者之间存在关联的可能性就较小。
  • 生物学依据。相关性应是合理的,也就是说,根据疾病的自然史和生物学上的已知事实,可以从生物学角度来解释相关性。

很显然,并非所有上述标准都必须满足,在确定副反应与疫苗之间的因果关系时,每一个标准的权重也不同。在确定某些特殊领域的疫苗安全性时,除了上述一般原则外,还可以应用许多附加条件或需要考虑某些事项, 其中包括:

  • 有关生物学依据的要求不应该过度影响阴性因果关系的考虑。生物学依据与其他上述标准相比作用稍弱。如果某副反应不符合已知事实,或不符合人们对副反应或疫苗的了解,很显然,这并不意味着新的或迄今为止未知的副反应不会出现。在出现阳性结果时“生物学依据”最有用,而当结果为阴性时则不是很有用。
  • 考虑疫苗是否起了刺激物的作用(本文中,刺激物是指诱发某一反应提前发生的物质)。当疫苗作为刺激物时,它可使潜在的疾病或既往存在的病症暴露出来。后者的一个例子是疫苗中的免疫刺激物非特异性地引发自身免疫性疾病。
  • 对减毒活疫苗来说,如果副反应可能是由减毒疫苗中微生物的致病性引起的,且不能将副反应同疫苗所针对的疾病区分开来(除非症状特别严重),则因果联系就更加似是而非了。在这种情况下,如能在病人的病变组织和/或体液中发现疫苗微生物可以帮助确定因果关系。除了上述这两种情况外也还存在一些例外情况。

如果是在以下情况下得到的证据,则可以认为疫苗接种和副反应之间存在很强的相关性:

  • 有严格实施的人体研究证实两者有明确联系。在研究设计中检验这种联系的假设,确定其是一种先验(由因到果)的关系。这种研究可能是下列研究中的一种(按达到研究目标的概率降序排列):随机对照临床试验、队列研究以及病例对照研究/前瞻性病例对照分析。有时,如果有明确的相关生物因素,病例报告可能倍受关注,例如疫苗相关麻痹脊髓灰质炎病例报告。但是,我们认为病例报告无论其数量多大、是否完整,都不符合验证假设的要求。
  • 相关性在多项人体研究中得到了证实且研究结果具有一致性。这些研究应该由不同的研究人员、在不同的研究人群中严格实施,即使研究设计不同,其结果应该一致。如果在这些研究中证实剂量(剂量或剂次,或两者兼有)和所说的不良反应之间存在相关性,则增加疫苗和副反应因果联系的强度。但情况并不尽然,尤其是当存在免疫学方面的问题时更是如此。
  • 副反应与疫苗所要预防的感染极为相似,且疫苗接种和副反应之间存在非随机的时间相关性。

重要的是,从临床、病理学和生物化学的角度,对副反应都应该有一个严格的定义。副反应在未接种人群的发生频率必须与接种人群的发生频率存在显著的差异,并且正常情况下,副反应的发生不应有明显的与免疫接种无关的其他原因。

副反应可能由疫苗的佐剂或吸附剂引起,即不是由疫苗的活性成分所致。这可能导致疫苗和副反应联系特异性产生假象。疫苗的安全性问题应尽可能在上市前的临床研究中予以明确,并在这些研究中重点关注安全性问题和监测问题;当然对于极罕见的、意外的副反应来说,这一点很难实现,因为需要极大的样本量才能发现这些副反应。

如果副反应是疫苗所致,则需要确定某种特殊的反应是否与某些易感的试验对象特性有关(如年龄、人群、遗传学、免疫、环境、种族、社会阶层或潜在疾病状态)。通过病例对照研究很容易发现这种易感性。

应通过系统研究来排除混杂以及疫苗生产过程中的变化和异常。后者属质量问题,经过认真的批号抽检是很容易发现的。

鉴于观察性研究不是随机的,且发病者接种的可能性较小(但他们出现不良转归的可能性较大),因此,针对疫苗安全性的流行病学研究应特别关注禁忌证,这是潜在的混杂因素。研究中存在的这种偏倚可能产生假阴性结果。


1 本报告由全球疫苗安全咨询委员会起草。
2 见世卫组织《流行病学周报》1999年第41期,337-340页。
3 美国卫生、教育和福利部,公共卫生服务出版社,第1103号。

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