全球疫苗安全

巨噬细胞肌筋膜炎和含铝疫苗

背景

巨噬细胞肌筋膜炎(MMF)是一种新出现的组织病理性损伤,起因不明,以独特的肌肉病变类型为其特征,最先由法国肌病研究学会下属的获得性和免疫消失 相关的肌肉疾病研究组(GERMMAD)报道。

MMF的特征是肌外膜、肌束膜和围筋膜肌内膜通过巨噬细胞系的非过碘酸-雪夫(PAS)阳性细胞而产生的向心性浸润,并伴有嗜锇性晶体包涵体。MMF主要通过三角肌活检在成人患者中发现,但也在3 例幼童中通过四头肌活检发现了MMF。组织病理学损伤局限于这些部位。未见坏死(上皮样细胞和巨细胞)和细胞有丝分裂,也未见不显眼的肌肉纤维损害。用核微拭子、X 线微量分析和原子吸收光谱法对巨噬细胞包涵体的化学性质进行分析,发现其含有铝盐。鉴于铝盐是许多肌注于三角肌和四头肌的疫苗的辅剂,人们推测MMF可能是人体对肌肉内注射含铝疫苗的一种不常见的反应。由于肌肉活检仅在有肌病症状的患者中进行,目前尚无信息可以确定正常的健康人群在免疫接种后是否会出现特征性的局部组织类型。

为了确定MMF和含铝疫苗之间是否存在明确的因果相关性,全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)召集了GERMADD 科学家、神经肌肉疾病和铝辅剂研究领域的知名专家以及来自产业界、法国卫生部以及法国健康产品安全局的代表进行了研讨。

科学证据的回顾

提交的证据证实了所谓“巨噬细胞肌筋膜炎”这种独特的组织病理学类型的存在,其特征是三角肌中密集包裹的PAS-阳性巨噬细胞的持续性局灶性聚集,伴有嗜锇性含铝晶体包涵体,并有局灶性慢性炎性反应的证据。

有支持性的证据表明,在实验动物模型中肌肉内(IM)注射含铝疫苗后,可见类似的一过性损伤。有证据提示,作为MMF特征的局灶性损伤可能是由IM注射含铝疫苗引起的。还有一些重要的问题有待阐明:

  • MMF是否仅与含氢氧化铝的疫苗相关,还是与含磷酸铝的疫苗也有关联?
  • 在受累肌肉中能否检测到疫苗抗原?
  • 是否在注射部位进行过三角肌活检?(不过,三角肌活检在大多数病例中可能都进行过,因为推荐的常规做法是进行免疫接种并在非优势臂进行活检)

从流行病学的情况来看,MMF(除了少数例外情况外)仅见于法国。该疾病最先于1993 年被发现,此后有越来越多的病例被确诊。

讨论

触发局部MMF损伤并导致其持续存在的潜在机制尚未阐明。一个可能的原因是,有些人由于从三角肌清除铝的能力受损而形成易感体质。是否这反映了遗传性的或获得性的巨噬细胞功能障碍,或者这属于用于描述普通人群中铝清除的药物动力学和局部组织反应的正态分布图的一个末端,仍未有明确答案。有人认为,法国所执行的与众不同的活检规范,可能是导致MMF仅见于该国的原因。他们指出,在法国,活检是在三角肌中取样的;而在其他国家,取样是在其他肌肉中。由于法国的含铝疫苗制造规范导致这种局灶性药理反应的可能性则不大。

在过去的数年间,法国诊断的MMF病例不断增加,其原因还可能包括:疫苗的接种方式发生了改变,即由过去的皮下注射改为肌肉内注射;在无接种史的成年人中引入乙肝疫苗接种,由此导致的局部炎性反应可能要比接受加强免疫接种时更为强烈。不过,乙肝疫苗也同样在其他国家的成人中接种,并未发现MMF。此外,接种破伤风和DT加强疫苗后,在法国成人中也发现了MMF,而在其他 国家这种做法也很广泛却没有发现MMF。最后,自1998 年以来法国的MMF患者急剧增长,这可能与检测率提高有关。

有关局灶性MMF损伤同系统性疾病之间的潜在联系,会议提出了以下观点:MMF是在那些接受三角肌活检(其目的是检查是否有弥漫性肌痛、关节痛或肌无力)的病人中检测到的,这些病人既往曾有过含铝疫苗注射史,其间隔时间自数月至数年不等。在部分病人中还发现了同时发生的自身免疫性疾病。应大力鼓励开展有关MMF与自身免疫性疾病之间潜在相关性的研究。

目前,由于缺乏新的知识,MMF不能归入炎性肌病、皮肌炎、多肌炎、包涵体肌炎或嗜曙红筋膜炎。现有的知识也不能确定或排除MMF是一种可累及其他器官的全身性疾病。

现有的观察都是基于较小的样本量,也缺乏有关在疫苗接种后普通人群中局灶性MMF损伤发生率的资料,因此,很难评估局灶性MMF与系统性疾病的潜在联系。在进一步的流行病学研究中,需要更特异的标准和定义来确定局灶性MMF损伤是否与任何系统性症状或疾病存在相关性。在将局部免疫反应转变为系统性疾病的过程中,可能会涉及众多免疫机制,这需要进一步开展研究。

委员会的建议

  • 根据与会者提交的资料、观点和讨论发言,委员会认为,目前建议改变免疫接种的有关规定(疫苗选择、接种程序、传递方式或信息)的依据不足。
  • 为了进一步了解MMF,委员会强烈建议在临床、流行病学、免疫学和基础科学等领域展开针对MMF的研究。

委员会的最新发现将会及时在世界卫生组织《流行病学周报》发表。

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