Sécurité mondiale des vaccins

Le point sur l’innocuité des vaccins contre le HPV

Extrait du rapport de la réunion du GACVS du 7 au 8 juin 2017, publié dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire de l'OMS du 14 juillet 2017

Depuis l’homologation du vaccin contre le HPV en 2006, plus de 270 millions de doses de ce vaccin ont été distribuées. Le GACVS a, une première fois, examiné les données d’innocuité en 2007,12 puis en 2008,13 2009,14 2013,15 2014,16 et 2015.17 A un stade précoce, on a présenté au Comité des signaux concernant l’anaphylaxie et la syncope. Le risque d’anaphylaxie a été caractérisé comme étant approximativement de 1,7 cas par million de dose et la syncope a été reconnue comme une réaction courante à l’injection, associée au stress ou à l’anxiété. Aucune autre réaction indésirable n’a été identifiée et le GACVS a considéré le vaccin anti-HPV comme extrêmement sûr.

En outre, des données d’innocuité ont été récemment générées par le Danemark, le Royaume-Uni et les États-Unis d’Amérique et une revue complète de la littérature a été menée, ce qui a incité le GACVS a examiné les nouveaux résultats. Parmi les nouvelles données, figurent des études étudiant le syndrome de Guillain-Barré (SGB). Le comité a déjà évalué le SGB en tant que signal et pris note de résultats contradictoires. Des études épidémiologiques évaluant le risque de SGB suite à une vaccination contre le HPV ont été publiées,18 parmi lesquelles des études de cohorte en populations réalisées au Danemark et en Suède.19 En 2017, en réponse à une publication française en ligne suggérant un risque accru,20 une étude autocontrôlée de grande ampleur portant sur une série de cas a été menée au Royaume-Uni parmi une population à laquelle 10,4 millions de doses avaient été administrées. Cette étude la plus récente n’a relevé aucune augmentation significative du risque de SGB après une dose vaccinale quelconque, dans aucune des multiples périodes à risque évaluées ou pour aucune marque commerciale de vaccin.21 De même, le SGB a été spécifiquement sélectionné en tant que critère de jugement dans des études effectuées aux États-Unis d’Amérique en utilisant le système Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) et le Vaccine Safety Datalink (VSD). Il a été présenté au GACVS de nouvelles données émises par le VAERS suite à l’administration de 60 million de doses et par VSD après l’administration de plus de 2,7 millions de doses jusqu’à fin 2015. Aucune association entre le vaccin anti- HPV et le SGB n’a été identifiée. Les études britanniques et américaines ont conclu, sur la base de leurs données respectives, qu’un risque supérieur à 1 cas par million de doses pouvait maintenant être exclu.

En outre, on a présenté au GACVS de nouvelles études évaluant des aspects liés à l’innocuité et provenant également des États-Unis d’Amérique et du Danemark. Dans le cadre de ces études, on a examiné des critères de jugement spécifiques, dont le syndrome douloureux régional complexe (SDRC), le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS), l’insuffisance ovarienne prématurée et la défaillance ovarienne primaire, et on a étudié de manière plus poussée le risque de thromboembolisme veineux. Disposant maintenant de grandes quantités de données en population provenant de plusieurs pays, le comité a n’a relevé aucune preuve d’un lien causal entre le vaccin anti-HPV et ces affections. Bien que les données d’innocuité émanant du Danemark et de Suède et portant sur plus de 3 millions de femmes de 18 à 44 ans aient apparemment enregistré une augmentation du risque de maladie cœliaque, les enquêteurs ont considéré que cette observation reflétait très probablement la révélation d’une affection déjà existante lors de la visite de vaccination, plutôt que d’un lien de causalité. Globalement, l’étude n’a soulevé aucun autre problème d’innocuité préoccupant d’origine autoimmune.

Le vaccin anti-HPV étant souvent délivré pendant les années où les femmes sont en mesure de procréer, il importe de déterminer son profil d’innocuité chez les femmes enceintes pour les cas où ce vaccins leur aurait été administré par inadvertance. À ce jour, aucun problème d’innocuité n’est apparu pendant les essais cliniques précédant l’homologation ou pendant la surveillance postérieure à celle-ci.22 Ces données rassurantes incluent maintenant une étude de cohorte nationale récente, menée au Danemark, dans laquelle on a évalué 540 805 grossesses.23 De plus, de nouvelles données émanant du VSD et concernant plus de 92 000 grossesses répondant aux critères ont été présentées au comité. Aucune issue défavorable de la grossesse, qu’il s’agisse d’un problème obstétrical ou d’une anomalie congénitale ou structurale, n’a été observée. L’administration par inadvertance du vaccin anti-HPV pendant la grossesse ne provoque d’issue défavorable connue ni chez la mère, ni chez l’enfant.

Des rapports de cas de SDRC et de POTS continuent d’être présentés en association avec la vaccination anti-HPV, notamment au Danemark et au Japon. Ils ont été évalués au départ par le GACVS en 2015.24 Ces affections couvrent un spectre de symptômes divers, ce qui rend leur évaluation par le biais de collectes de données sanitaires administratives passablement difficile. En juin 2017, de nouvelles données provenant du Japon et concernant l’évaluation de cas présentant divers symptômes, dont des troubles douloureux et moteurs, ont été soumises au comité. Ces cas avaient été identifiés à partir d’une enquête épidémiologique à l’échelle du pays, auprès de plusieurs services hospitaliers relevant de diverses spécialités, dont la prise en charge de la douleur, la neurologie, la rhumatologie, la pédiatrie et la médecine psychiatrique/psychosomatique. Les syndromes complexes observés se manifestaient chez les deux sexes, même s’ils étaient plus fréquents chez les filles, et touchaient à la fois des personnes vaccinées et non vaccinées. Le comité a conclu que depuis le dernier examen, il n’y avait toujours pas d’élément suggérant un lien de causalité entre le vaccin anti-HPV et le SDRC, le POTS ou les divers symptômes incluant des troubles douloureux ou moteurs.

En 2017 également, l’OMS a commandité une revue systématique des événements indésirables graves suite à l’administration des vaccins anti-HPV. Une version préliminaire de cette revue a été présentée au comité lors de sa réunion. La qualité des preuves produites dans les études a été considérée comme grande pour les essais contrôlés randomisés d’après l’évaluation systématique de ces preuves avec le système GRADE. On a considéré comme critères de jugement tous les événements indésirables graves, les affections ayant des conséquences médicales, les résurgences de maladies chroniques et les décès. Des données relatives à 73 697 individus ont été examinées. Des études de bas niveau ont été exclues en faveur de l’important corpus de preuves de plus haut niveau disponible. Pour l’ensemble des critères de jugement, les preuves fournies par les essais contrôlés randomisés étaient confirmées par des études de cohorte de bonne qualité, sans différence observée entre les taux d’événements indésirables graves sélectionnés chez les personnes exposées et non exposées au vaccin anti-HPV.

On a maintenant accumulé des études d’innocuité couvrant plusieurs millions de personnes25 et comparant les risques pour une large palette de critères de jugement chez des sujets vaccinés et non vaccinés. Néanmoins, malgré les quantités considérables de données disponibles concernant l’innocuité des vaccins anti-HPV, l’attention continue de se focaliser sur des rapports de cas fallacieux et des allégations non substantiées. Le comité continue également d’exprimer la crainte que les allégations non substantiées actuellement propagées aient un impact négatif démontrable sur la couverture vaccinale dans un nombre grandissant de pays et qu’il en résulte des effets préjudiciables bien réels.26 Si le suivi et la collecte en cours de données robustes sont importants pour préserver la confiance, l’une des défis associés à la génération continue de données réside dans l’observation d’artéfacts, qui pourraient entraîner des difficultés supplémentaires de communication s’ils étaient relevés à la hâte, hors de leur contexte et en l’absence du corpus global de preuves.

Le GACVS a discuté de l’importance d’assurer aux personnes chargées d’élaborer les politiques de vaccination et aux autres parties prenantes un accès facile à des résumés clairs et précis des informations sur l’innocuité des vaccins, pour les aider à prendre des décisions reposant sur une base factuelle. Une étape concrète sur cette voie consistera à mettre à jour la fiche d’informations sur les fréquences des réactions indésirables au vaccin anti-HPV, pour qu’elle reflète les éléments disponibles les plus récents.27

Dans les cas où les programmes de vaccination contre le HPV sont mis en œuvre efficacement, leurs bénéfices sont déjà très visibles. Plusieurs pays ayant introduit un vaccin contre ce virus dans leur programme de vaccination ont signalé une baisse de 50 % du taux d’incidence des lésions précancéreuses du col utérin chez les jeunes femmes. A l’inverse, le taux de mortalité dû à ce cancer au Japon, où la vaccination contre le HPV n’est pas recommandée proactivement, s’est accru de 3,5% entre 1995 et 2005 et devrait avoir augmenté de 5,9 % entre 2005 et 2015. L’accélération de la charge de morbidité est particulièrement visible chez les femmes de 15 à 44 ans.28 Dix ans après l’introduction du vaccin anti-HPV, son rythme de mise en place dans le monde reste lent et les pays où le risque de cancer du col utérin est le plus important sont aussi ceux où la probabilité que la vaccination anti-HPV ait été instaurée est la plus faible. Depuis l’homologation des vaccins anti-HPV, le GACVS n’a relevé aucun nouvel événement indésirable préoccupant en exploitant de nombreuses études de grande ampleur et de haute qualité. Les nouvelles données présentées à la réunion ont renforcé cette position.


12 Voir No. 28/29, 2007, pp. 245–260.

13 Voir No. 5, 2009, pp. 37–40.

14 Voir No. 32, 2009, pp. 325–332.

15 Voir No. 29, 2013, pp. 301–312.

16 Voir No. 7, 2014, pp. 53–60.

17 Voir No. 3, 2016, pp. 21–32.

18 Grimaldi-Bensouda L, Rossignol M, Koné-Paut I et al. Risk of autoimmune diseases and human papilloma virus (HPV) vaccines: Six years of case-referent surveillance. Journal of Autoimmunity. 2017;79:84–90.

19 Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, Svanström H et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. Bmj. 2013;347:f5906.

20 Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Vaccins anti- HPV et risque de maladies auto-immunes: étude pharmaco-épidémiologique, 2015. Available only in French language at http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Vaccination-contre-les-infections-a-HPV-et-risque-de-maladies-auto-immunes-une-etude-Cnamts-ANSM-rassurante-Point-d-information, accessed June 2017.

21 Andrews N, Stowe J, Miller E. No increased risk of Guillain-Barré syndrome after human papilloma virus vaccine: A self-controlled case-series study in England. Vaccine. 2017;35(13):1729–1732.

22 Bonde U, Joergensen JS, Lamont RF, et al. Is HPV vaccination in pregnancy safe? Human vaccines & immunotherapeutics. 2016;12(8):1960–1964.

23 Scheller NM, Pasternak B, Mølgaard-Nielsen D et al. Quadrivalent HPV vaccination and the risk of adverse pregnancy outcomes. New England Journal of Medicine. 2017;376(13):1223–1233.

24 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/Dec_2015/en/

25 Gee J, Weinbaum C, Sukumaran L et al. Quadrivalent HPV vaccine safety review and safety monitoring plans for nine-valent HPV vaccine in the United States. Human vaccines & immunotherapeutics. 2016;12(6):1406–1417.

26 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/hpv/GACVS_Statement_HPV_12_Mar_2014.pdf

27 Voir http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/

28 Iwata S et al. Consensus statement from 17 relevant Japanese academic societies on the promotion of the human papillomavirus vaccine. Vaccine. 2017;35:2291–2292.