Informe sobre la salud en el mundo

Chapter 5


Investigación en tratamiento

Una pieza clave de los esfuerzos por alcanzar las metas del acceso universal al tratamiento es la dedicación constante a la investigación básica y el esclarecimiento de la patogenia del SIDA, a fin de poder diseñar y desarrollar nuevos fármacos, estrategias terapéuticas innovadoras y vacunas.

En los países desarrollados, el acceso a combinaciones potentes de antirretrovirales ha propiciado un drástico descenso de la morbimortalidad por VIH. Las tasas de mortalidad por SIDA cayeron un 80% en los cuatro años siguientes a la aparición de los tratamientos antirretrovirales de gran actividad en Europa y América del Norte. A raíz de su mayor difusión en la segunda mitad de la década de 1990, también quedó de manifiesto que es preciso abordar los problemas relacionados con el cumplimiento terapéutico, la toxicidad, el fracaso inmunológico y virológico del tratamiento y la aparición de resistencias.

Apoyo al cumplimiento terapéutico prolongado

Para que el tratamiento antirretroviral sea eficaz, debe cumplirse durante largo tiempo. Desde el punto de vista de la investigación operativa, supervisar la aceptación del tratamiento supone definir indicadores óptimos del cumplimiento que puedan utilizarse en países con pocos recursos; comparar la validez de los informes de los propios pacientes con la de otros métodos como los registros de farmacia o los sistemas electrónicos de seguimiento, y hallar formas de animar a los pacientes a informar con mayor precisión.

La evidencia disponible muestra que las variables que más influyen en el cumplimiento guardan relación con el tratamiento en sí, como la complejidad de la pauta, los efectos secundarios, el «cansancio de la batalla» provocado por el uso prolongado y los intentos de los pacientes de remediar esos problemas modificando las dosis o la administración de los medicamentos. A todo ello se suman las percepciones erróneas y la falta de confianza en el tratamiento. Las mujeres se enfrentan a obstáculos específicos relacionados con la atención de los niños, la falta de apoyo de sus parejas y la actitud de compañeros y familiares. Entre las variables sociales que influyen en el cumplimiento, las más poderosas son el estigma y el temor a revelar la enfermedad (17). También los costos cuentan: el copago perjudica al cumplimiento prolongado (18).

Pese a las nuevas ideas para superar los obstáculos al cumplimiento terapéutico, el tratamiento prolongado sigue planteando interrogantes aún no resueltos. La mayor disponibilidad y el menor precio de los medicamentos, así como la llegada de las combinaciones de dosis fijas, han alimentado la esperanza de que, reduciendo los costos, se mitiguen los problemas de acceso. Sin embargo, en el inicio y la continuidad del tratamiento influyen diversos factores, por lo que la atención debe centrarse en el uso a largo plazo. Estudios recientes demuestran que pacientes de Haití y de diversos países africanos toman aproximadamente el 90% o más de los medicamentos prescritos (19, 20), lo que da pie al optimismo. Sin embargo, el tratamiento de por vida plantea el problema de la sostenibilidad, que las investigaciones operativas puede ayudar a conocer mejor (21).

Se han llevado a cabo varias intervenciones con antirretrovirales (la mayoría puestas a prueba en países desarrollados). La educación y el asesoramiento individualizados han resultado eficaces, sobre todo al combinarlos con la participación en grupos de apoyo. La extensión masiva del tratamiento supondrá compartir responsabilidades con agentes de salud que carezcan de preparación médica formal y encomendarles la vigilancia y el seguimiento de los pacientes, lo que tendrá profundas implicaciones. Para intentar aplicar rápidamente en diversos entornos las enseñanzas extraídas de los programas eficaces se requerirá una densa agenda de investigaciones operativas, y los mecanismos innovadores de difusión de los conocimientos serán decisivos en ese sentido.

El problema de la toxicidad

La importancia de los efectos adversos asociados al actual tratamiento contra el VIH queda reflejada en varios estudios según los cuales al menos el 40% de los pacientes que empiecen a recibir terapia antirretroviral de gran actividad sufrirán una o más manifestaciones de toxicidad farmacológica y probablemente tendrán que modificar su pauta terapéutica durante el primer año (22). Puede tratarse, por ejemplo, de hepatotoxicidad, exantema, diarrea, anemia o neuropatía periférica. Otros efectos adversos suelen manifestarse clínicamente después de una exposición más prolongada al tratamiento (entre uno y dos años) (23, 24).

Se necesitan métodos innovadores para evaluar la potencial toxicidad de los nuevos fármacos en todas las fases preclínicas y clínicas del desarrollo farmacéutico. Para garantizar que millones de personas reciban un tratamiento óptimo e ininterrumpido es indispensable que, paralelamente a la expansión del acceso, se preste la suficiente atención a los problemas de farmacorresistencia y de seguridad y tolerabilidad a más largo plazo. Ahora bien, siempre será preferible la toxicidad farmacológica a una muerte inexorable en ausencia de tratamiento, sobre todo cuando la inquietud por la posible toxicidad impida el acceso al tratamiento en entornos con pocos recursos.

Prevención de la farmacorresistencia

La resistencia del VIH a los antirretrovirales es un problema de primer orden. Además de los ensayos clínicos, los datos procedentes de centros sanitarios indican que la frecuencia de supresión virológica incompleta en las personas tratadas con pautas combinadas puede superar el 50% (25). La supresión incompleta da origen a una farmacorresistencia adquirida que, debido a la reactividad cruzada entre miembros de una misma familia de antirretrovirales, suele afectar a más de uno o dos de los tres fármacos empleados. Aunque en algunas personas la aparición de una cepa vírica resistente puede asociarse a un deterioro inmunológico más lento, en caso de fracaso virológico del tratamiento los enfermos corren el riesgo de que aparezcan resistencias a los antirretrovirales. También se arriesgan a perder opciones terapéuticas tras varias modificaciones del tratamiento, y a que finalmente se produzca el fracaso inmunológico y la morbilidad se manifieste.

Se necesitan métodos para garantizar la eficacia de los tratamientos antirretrovirales en la prevención del fracaso virológico, por lo que habrá que diseñar fármacos innovadores y más potentes, que sean activos frente a las cepas «salvajes» y las resistentes. El tratamiento actual puede suprimir la replicación vírica, pero no erradica el virus del huésped, por lo que ninguna pauta es completamente eficaz; así, ya en fases tempranas se constituyen reservorios de infección que, según lo observado, persisten en todos los seropositivos independientemente del tratamiento (26). La mejor oportunidad de estudiar y promover el cumplimiento, y de reducir con ello la farmacorresistencia y el fracaso terapéutico, vendrá dada por un enfoque sistemático y riguroso del tratamiento (véase el capítulo 2).

Desarrollo de nuevos fármacos y estrategias

Se están investigando decenas de fármacos nuevos, incluidos los pertenecientes a las tres familias de antirretrovirales disponibles en la actualidad: los inhibidores nucleosídicos y no nucleosídicos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa. Con la investigación y el desarrollo de nuevos compuestos de estas tres familias se aspira a obtener fármacos más potentes, más fáciles de tomar y mejor tolerados, así como nuevas formulaciones que combinen varios fármacos en una píldora.

En 2003 se presentó el primer medicamento de una nueva clase de «inhibidores de la entrada», que impiden que el virus penetre en las células. Estos fármacos serán probablemente los antirretrovirales nuevos más importantes. Van dirigidos a componentes no del VIH, sino de las células humanas, por lo que al virus debería resultarle más difícil hacerse resistente. La siguiente clase de fármacos que se espera es la de los inhibidores de la integración del ADN vírico en el genoma del huésped.

Las estrategias terapéuticas vigentes no resuelven los problemas de toxicidad y de falta de potencia virológica e inmunológica. Por ello, las nuevas estrategias deben orientarse hacia enfoques del tratamiento de la infección por el VIH-1 centrados en la inmunidad, como la vacunación terapéutica, la inmunización pasiva o la erradicación de los «reservorios» de la infección. Estos enfoques representan un área esencial de la investigación básica y clínica de los años venideros.

La lucha combinada contra la tuberculosis y el VIH/SIDA

La tuberculosis tiene una gran influencia en la morbimortalidad del VIH, puesto que éste es el principal factor de riesgo de que una tuberculosis latente se reactive. Una persona coinfectada por el VIH y Mycobacterium tuberculosis tiene un riesgo anual de padecer tuberculosis comprendido entre el 5% y el 15%, frente al riesgo del 10% a lo largo de la vida que corre una persona con el sistema inmunitario intacto.

Un componente de la estrategia para reducir la morbilidad relacionada con la tuberculosis en las personas seropositivas consiste en prevenir la progresión de la infección tuberculosa latente a enfermedad activa mediante un tratamiento preventivo con isoniazida como parte del paquete de medidas asistenciales del VIH. Se ha comprobado que este tratamiento reduce en un 67% el riesgo de tuberculosis en pacientes infectados por el VIH con reacción positiva a la tuberculina (27). Sin embargo, debido a la reinfección, el efecto es relativamente breve en las comunidades en las que la tuberculosis es endémica. La vacuna antituberculosa BCG no protege frente a la primoinfección y, como promedio, sólo ofrece protección frente a la enfermedad activa al 50% de los vacunados. El desarrollo de una vacuna antituberculosa más eficaz será fundamental para reducir la morbilidad asociada al VIH. Las muchas etapas necesarias para identificar la infección tuberculosa y la necesidad de tomar los medicamentos durante al menos seis meses, con evaluaciones periódicas para detectar reacciones adversas, explican que, incluso en condiciones óptimas, sólo una pequeña proporción de los pacientes terminen el tratamiento.

Si pretendemos que la prevención con isoniazida sea una medida de salud pública eficaz, se necesitan más investigaciones para hallar la manera de reducir la pérdida de candidatos a recibirla en cada etapa del proceso y para conseguir tratamientos eficaces a más corto plazo y con menos efectos secundarios. También se necesitan nuevos métodos de dispensación de medicamentos (por ejemplo, parches cutáneos y otras preparaciones de liberación lenta), así como métodos distintos de la intradermorreacción de la tuberculina para descubrir los casos de infección.

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