Rapport sur la santé dans le monde

Chapter 5


Recherche thérapeutique

Pour pouvoir atteindre les objectifs d’un accès universel au traitement, il est capital de faire un effort soutenu sur le plan de la recherche fondamentale de manière à élucider la pathogenèse du SIDA et à concevoir et mettre au point de nouveaux médicaments, de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux vaccins.

Les puissantes associations d’antirétroviraux dont dispose désormais le monde développé ont permis de faire considérablement reculer la morbidité et la mortalité liées au VIH. Au cours des quatre années qui ont suivi l’introduction de thérapies antirétrovirales très actives en Europe et en Amérique du Nord, les taux de décès imputables au SIDA ont chuté de 80 %. Quand elles ont commencé à se répandre plus largement au cours de la deuxième moitié des années 1990, il est apparu clairement qu’il faudrait faire face à un certain nombre de problèmes liés à l’observance du traitement, à la toxicité des produits, aux échecs thérapeutiques de nature immunologique et virologique et à la présence de souches résistantes.

Assurer l’observance des traitements au long cours

Pour être efficaces, les thérapeutiques antirétrovirales nécessitent une observance prolongée du traitement. Considérée du point de vue de la recherche opérationnelle, la surveillance de l’observance du traitement consiste à définir les mesures optimales de l’adhésion au traitement utilisables dans les pays démunis ; à évaluer la validité des déclarations faites par les patients eux-mêmes, comparativement à d’autres méthodes telles que les registres des pharmacies ou les systèmes de contrôle électronique ; enfin, à rechercher les moyens d’encourager les patients à rendre compte de façon plus exacte de l’observance de leur traitement.

Les éléments d’appréciation dont on dispose montrent que les facteurs qui ont l’effet le plus marqué sur l’observance sont liés au traitement lui-même. Il s’agit notamment de la complexité du schéma thérapeutique, des effets secondaires, de la lassitude créée par la durée du traitement et des tentatives des malades pour remédier à ces problèmes en modifiant la dose ou la prise des médicaments. Les idées erronées et le manque de confiance que les malades peuvent avoir vis-à-vis de l’efficacité du traitement contribuent à compliquer encore ces problèmes. Quant aux femmes, elles rencontrent des contraintes qui leur sont propres et sont liées à la garde des enfants, à l’absence de soutien de la part de leur partenaire et à l’attitude adoptée par les autres femmes et les membres de la famille. Parmi les facteurs sociaux qui influent sur l’observance du traitement, ce sont la stigmatisation et la crainte de révéler sa maladie qui ont le plus d’effets (17). En outre, le coût du traitement intervient également : le fait de laisser une part des frais à la charge du malade est nuisible à l’observance d’un traitement au long cours (18).

De nouvelles idées se font jour au sujet des obstacles à l’observance du traitement, mais le problème de l’adhésion à long terme subsiste. Le fait de pouvoir disposer plus facilement de médicaments meilleur marché et l’apparition d’associations fixes permettent d’espérer que l’abaissement du coût du traitement réduira les problèmes d’accès. Commencer un traitement et le poursuivre sont deux démarches qui dépendent toutefois de facteurs différents, de sorte que c’est à l’observance à long terme qu’il faut être attentif. Selon des études récentes effectuées en Haïti et dans un certain nombre de pays africains, les malades prennent environ 90 % ou davantage de leurs médicaments (19, 20). Il y a donc lieu d’être optimiste. D’un autre côté, le fait de devoir prendre un traitement à vie pose la question de savoir si cela est supportable pour le malade, et c’est là un point au sujet duquel la recherche opérationnelle pourrait fournir des indications intéressantes (21).

Un certain nombre d’interventions portant sur les antirétroviraux ont été menées et, pour la plupart, expérimentées dans des pays développés. Une éducation et un conseil personnalisés se sont révélés efficaces, notamment lorsqu’ils sont pratiqués parallèlement à une participation du malade à des groupes de soutien. L’extension de l’accès au traitement suppose un partage des responsabilités avec des agents sanitaires sans véritable formation médicale et la possibilité, pour ceux-ci, de surveiller et de suivre les malades : cela aura de profondes conséquences. Déterminer dans quelle mesure les enseignements tirés des programmes couronnés de succès pourront être rapidement pris en compte dans les divers contextes va fortement solliciter la recherche opérationnelle, et le recours à des systèmes novateurs de partage des connaissances jouera un rôle déterminant.

Surmonter les problèmes de toxicité

L’importance des effets indésirables liés au traitement actuel de l’infection à VIH ressort de plusieurs études selon lesquelles 40 % au moins des malades qui entreprennent une thérapie antirétrovirale très active vont subir des effets toxiques de divers types et risquent par conséquent d’avoir à modifier leur schéma thérapeutique au cours de la première année de traitement (22). Il s’agit par exemple d’effets hépatotoxiques, d’érythème, de diarrhée, d’anémie et de neuropathie périphérique. D’autres effets indésirables peuvent ne se manifester cliniquement que plus tard au cours du traitement (après un à deux ans) (23, 24).

Il est indispensable de trouver de nouveaux moyens d’évaluer la toxicité potentielle des nouvelles molécules à tous les stades précliniques et cliniques de leur mise au point. Pour que des millions de personnes puissent bénéficier du traitement au long cours le meilleur possible, il va être impératif d’accorder une attention suffisante au problème de la pharmacorésistance ainsi qu’à la question de l’innocuité et de la tolérance à long terme du traitement, au fur et à mesure que l’accès au traitement s’élargira. Cela étant, il vaut toujours mieux subir les effets toxiques d’un médicament que d’être condamné à une mort certaine faute de traitement, en particulier lorsque la crainte de tels effets toxiques empêche l’accès au traitement dans les milieux défavorisés.

Prévenir la pharmacorésistance

La résistance du VIH aux antirétroviraux est un grave sujet de préoccupation. Les informations communiquées par les services de soins, indépendamment des essais thérapeutiques cliniques, donnent à penser que la fréquence des cas de suppression virale incomplète chez des sujets traités au moyen d’associations médicamenteuses pourrait dépasser 50 % (25). Cette suppression virale incomplète entraîne l’acquisition d’une résistance aux antirétroviraux qui se manifeste souvent à l’égard de plus d’une ou deux des trois molécules prises par le malade, en raison de la réactivité croisée entre les différents produits qui composent une même famille d’antirétroviraux. Il est possible que l’apparition d’un virus pharmacorésistant s’accompagne d’un déclin plus lent des défenses immunitaires chez certains sujets, mais l’échec du traitement sur le plan virologique fait courir aux malades le risque d’un développement de la résistance aux antirétroviraux. Les malades risquent également de ne plus avoir d’autres possibilités de traitement lorsque ce dernier a été modifié un certain nombre de fois et sont alors confrontés à un échec immunologique définitif et à la maladie.

Il faut donc mettre au point des méthodes qui permettent aux thérapies antirétrovirales de prévenir efficacement l’échec virologique et disposer de médicaments nouveaux plus actifs agissant à la fois contre les souches « sauvages » et les souches résistantes de virus. Etant donné que le traitement actuel est capable de supprimer la réplication du virus mais ne peut l’éradiquer de son hôte, il n’existe pas pour l’instant de schéma thérapeutique qui soit d’une efficacité totale. Par voie de conséquence, les réservoirs d’infection se constituent de bonne heure et il est clair qu’en dépit du traitement, ils se maintiennent chez toutes les personnes infectées par le VIH (26). Une stratégie thérapeutique rigoureuse et systématique offre la meilleure chance d’étudier et d’encourager l’observance du traitement et, partant, de réduire la pharmacorésistance et les échecs thérapeutiques (voir chapitre 2).

Mise au point de stratégies et de médicaments nouveaux

Les recherches actuelles portent sur un grand nombre de médicaments nouveaux, notamment sur ceux qui appartiennent aux trois familles d’antirétroviraux existantes : les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de la protéase. Les travaux de recherche-développement relatifs aux nouveaux composés appartenant à ces trois familles ont pour but d’obtenir des médicaments plus actifs, plus faciles à prendre et mieux tolérés, mais aussi de préparer de nouvelles formes galéniques associant en un seul comprimé plusieurs de ces molécules.

Le premier d’une nouvelle classe de composés appelés « inhibiteurs d’entrée » a été lancé en 2003. Ces médicaments, qui empêchent la pénétration du virus dans la cellule, vont probablement devenir les antirétroviraux les plus importants. Comme ils ont pour cibles des constituants cellulaires et non des constituants du virus, il est probable que ce dernier aura plus de peine à leur opposer une résistance. La prochaine classe de médicaments à faire son apparition sera constituée de molécules qui inhibent l’intégration de l’ADN viral dans le génome de l’hôte.

Les stratégies thérapeutiques actuelles ne permettent pas de résoudre les problèmes posés par la toxicité des médicaments et l’insuffisance de leur activité virologique et immunologique. Les nouvelles stratégies doivent donc être axées sur une approche immunologique du traitement de l’infection à VIH-1, par exemple la vaccination thérapeutique, l’immunisation passive ou l’éradication des « réservoirs » d’infection. Ces méthodes vont représenter un secteur capital de la recherche fondamentale et clinique au cours des prochaines années.

S’attaquer simultanément à la tuberculose et au VIH/SIDA

La tuberculose pèse lourdement sur la morbidité et la mortalité dues au VIH, car celui-ci constitue le facteur de risque le plus important pour le passage de l’infection à la tuberculose-maladie. Une personne à la fois porteuse du VIH et de Mycobacterium tuberculosis présente un risque annuel de faire une tuberculose compris entre 5 % et 15 %, alors que le risque n’est que de 10 % sur toute la durée de la vie pour un sujet dont le système immunitaire est intact.

Une des composantes de la stratégie visant à réduire la morbidité tuberculeuse chez les personnes vivant avec le VIH/SIDA consiste à éviter le passage de la tuberculose-infection à la tuberculose-maladie, en proposant une prophylaxie par l’isoniazide dans le cadre d’un traitement clinique général contre le VIH. On a montré que ce traitement réduisait de 67 % le risque de tuberculose chez les sujets infectés par le VIH présentant un test positif à la tuberculine (27). Toutefois, en raison du risque de réinfection, cet effet a une durée relativement brève dans les communautés où la tuberculose est endémique. La vaccination antituberculeuse par le BCG ne protège pas contre une primo-infection et son effet protecteur contre la maladie évolutive n’est que de 50 % en moyenne. Pour faire reculer la morbidité due au VIH, il est donc crucial de mettre au point un meilleur vaccin antituberculeux. Comme le diagnostic de l’infection comporte de nombreuses étapes et que le traitement doit être poursuivi pendant au moins six mois avec des contrôles périodiques en raison du risque de réactions indésirables, la proportion de sujets qui suivent leur traitement jusqu’au bout est faible, même dans les meilleures conditions.

Pour que la prophylaxie par l’isoniazide se révèle efficace en santé publique, il faut poursuivre les recherches afin de trouver les moyens de réduire les défections des candidats au traitement à chaque étape du processus et de mettre au point un traitement efficace et de brève durée comportant peu d’effets secondaires. Il est également nécessaire de disposer de nouvelles méthodes d’administration des médicaments (par exemple sous la forme de timbres cutanés ou autres préparations retard) ainsi que de nouvelles méthodes pouvant se substituer aux tests cutanés à la tuberculine pour dépister l’infection.

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