Малярия: частичная устойчивость к артемизинину

Артемизинин, выделяемый из травянистого растения полынь однолетняя (Artemisia annua), а также его производные — мощные препараты, известные своей способностью быстро сокращать концентрацию паразита плазмодия в крови больных малярией.

ВОЗ рекомендует применять комбинированную терапию на основе артемизинина (АКТ) в качестве лечения первой и второй линии при неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, а также при устойчивой к хлорохину малярии, вызванной P. vivax. В состав АКТ входит производное артемизинина (такие производные включают артесунат, артеметер и дигидроартемизинин) и дополнительный лекарственный компонент. Роль производного артемизинина заключается в уменьшении концентрации паразитов в первые три дня лечения (сокращении биомассы плазмодиев), а дополнительный лекарственный компонент отвечает за уничтожение остающихся паразитов (излечение).

В настоящее время ВОЗ рекомендует шесть различных схем АКТ (*). Для лечения осложненной малярии рекомендуется применять два инъекционных препарата (артесунат или артеметер), после чего, когда пациент сможет переносить прием пероральных препаратов, следует назначить одну из схем АКТ.

За последние 15 лет благодаря повышению доступности АКТ в эндемичных по малярии странах были достигнуты выдающиеся успехи в сокращении глобального бремени малярии. С 2010 по 2023 г. производители поставили на рынки мира преквалифицированные препараты АКТ в объеме, эквивалентном 4,5 млрд курсов лечения. Согласно оценкам, 68% этих закупок были распределены в государственном секторе эндемичных по малярии стран.

* Артесунат-амодиахин, артесунат-мефлохин, артесунат-пиронаридин, артесунат+сульфадоксин-пириметамин, артеметер-люмефантрин, дигидроартемизинин-пиперахин.

Как правило, под частичной устойчивостью к артемизинину понимается задержка элиминации малярийных паразитов из кровотока после лечения препаратами АКТ. Соответственно, назначение соединений артемизинина пациентам, инфицированным частично устойчивыми к артемизинину штаммами малярии, не позволяет столь же эффективно уничтожить всех паразитов в течение трехдневного периода.

В ходе исследований было установлено, что формируемые паразитами механизмы устойчивости к соединениям артемизинина затрагивают только одну стадию жизненного цикла малярийного паразита в организме человека — кольцевидную стадию. По этой причине задержку элиминации паразитов в силу ее ограниченности по времени и стадии жизненного цикла паразита правильнее называть частичной устойчивостью. Неизвестно, может ли частичная устойчивость к артемизинину впоследствии распространиться на другие стадии и превратиться в полную устойчивость. Случаев такой «тотальной» устойчивости к артемизинину не зарегистрировано.

В настоящее время даже в случае инфицирования частично устойчивыми к артемизинину паразитами почти все пациенты, получающие АКТ, полностью излечиваются от малярии при условии назначения дополнительного лекарственного компонента, обладающего высокой эффективностью в данном географическом районе. Частичная устойчивость к артемизинину редко приводит к неудачному исходу лечения, если только не имеется устойчивости к дополнительному лекарственному компоненту. Кроме того, не имеется доказательств того, что частичная устойчивость к артемизинину сама по себе привела к росту заболеваемости малярией и смертности от нее в районах выявления такой устойчивости.

Частичная устойчивость к артемизинину определяется как задержка элиминации паразитов после лечения артемизинин-содержащим препаратом. В ходе исследований in vitro и in vivo было установлено, что такая задержка элиминации связана с мутациями в гене PfKelch13 домена BTB/POZ и пропеллерном домене (PfK13). На сегодняшний день зарегистрировано более 260 несинонимичных мутаций в PfK13. При этом не все выявленные несинонимичные мутации в PfK13 имеют отношение к частичной устойчивости к артемизинину; они могут также репрезентировать новые, но не наследуемые генотипы.

Мутации PfK13 в различной степени влияют на фенотипические особенности, определяющие элиминацию паразитов. ВОЗ сформировала перечень кандидатных или ассоциированных маркеров частичной устойчивости к артемизинину, а также ее валидированных маркеров. Во вставке ниже излагаются критерии классификации маркеров частичной устойчивости к артемизинину в PfK13. 

Перечень валидированных и кандидатных маркеров постоянно обновляется. Ниже приводится текущий перечень; все маркеры находятся в PfK13 домена BTB/POZ и пропеллерном домене. За пределами этих доменов в ходе клинических исследований часто регистрируются две мутации: K189T и E252Q. Отмечено, что E252Q коррелирует с задержкой элиминации, однако при исследованиях in vitro было отмечено, что наличие данной корреляции, судя по всему, зависит от других мутаций. В ходе нескольких исследований, проведенных в Азии и Африке, была выявлена мутация A578S, которая, однако, не коррелирует с выявлением устойчивости к артемизинину в естественных условиях или in vitro.

Маркеры частичной устойчивости к артемизинину в гене PfKelch13

На сегодняшний день однозначные доказательства частичной устойчивости паразитов к артемизинину получены в субрегионе Большого Меконга (СБМ), а также в Африке, а именно в Объединенной Республике Танзания, Руанде, Уганде и Эритрее.

В конце 2013 г. исследователями был выявлен новый молекулярный маркер устойчивости: исследованиями in vivo и in vitro было установлено, что задержка элиминации паразита после лечения соединениями артемизинина коррелирует с наличием мутаций в пропеллерном домене PfKelch13 (K13). На основании данного молекулярного маркера можно более точно анализировать и отслеживать географическое распространение частичной устойчивости к артемизинину.

По всей видимости, частичная устойчивость к артемизинину впервые сформировалась в СБМ до 2001 г. и предшествовала массовому применению препаратов АКТ. В ходе молекулярных обследований было установлено, что такая устойчивость возникла на территории СБМ в нескольких не связанных между собой точках.

В Африке частичная устойчивость к артемизинину достоверно установлена в Объединенной Республике Танзания, Руанде, Уганде и Эритрее. В этих странах частично устойчивые паразиты возникли независимо друг от друга и не были занесены из Юго-Восточной Азии. Имеющиеся данные позволяют подозревать наличие такой устойчивости в Замбии, Намибии, Судане и Эфиопии.

Эффективность рекомендованных ВОЗ схем АКТ оценивается путем проведения исследований терапевтической эффективности. Такие исследования проводятся с регулярной периодичностью на базе одних и тех же центров для своевременного выявления признаков, свидетельствующих о снижении эффективности препаратов, и сбора доказательной базы, позволяющей корректировать национальные протоколы лечения малярии.

Сама по себе частичная устойчивость к артемизинину редко становится причиной неэффективности лечения, однако в субрегионе Большого Меконга (СБМ) встречается также устойчивость к ряду дополнительных лекарственных компонентов АКТ. Этим объясняется неуспешность применения нескольких схем АКТ на территории СБМ. Тенденции формирования лекарственной устойчивости требуют пристального мониторинга, однако схемы АКТ, позволяющие излечивать пациентов, доступны даже в районах с наихудшими показателями резистентности плазмодия.

Для сохранения эффективности существующих средств лечения в Объединенной Республике Танзания, Руанде, Уганде и Эритрее, в которых подтверждена частичная устойчивость к артемизинину, в настоящее время проводятся исследования терапевтической эффективности рекомендованных национальными протоколами схем АКТ. В других странах Африки в ходе нескольких исследований терапевтической эффективности были зарегистрированы неудачные исходы лечения комбинациями артеметер-люмефантрина и дигидроартемизинин-пиперахина. ВОЗ совместно со странами и партнерами изучает вопрос о том, вызваны ли такие случаи устойчивостью паразита к дополнительным лекарственным компонентам АКТ.

В субрегионе Большого Меконга (СБМ) борьба с лекарственной устойчивостью возбудителя малярии ведется путем усиления мониторинга эффективности лекарственных препаратов и резистентности к ним, а также принятия мер, направленных на элиминацию малярии.

ВОЗ в сотрудничестве с национальными программами по борьбе с малярией и партнерскими организациями руководила разработкой Стратегии по элиминации малярии в субрегионе Большого Меконга (на 2015–2030 гг.) (на английском языке). Благодаря методической помощи со стороны ВОЗ во всех странах СБМ в соответствии с субрегиональной стратегией были разработаны национальные планы по элиминации малярии. ВОЗ оказывает техническую поддержку странам в реализации этих планов через пять страновых бюро на территории СБМ, региональные бюро в Нью-Дели и Маниле, а также штаб-квартиру Организации в Женеве.

Кроме того в 2017 г. ВОЗ приступила к осуществлению Программы по элиминации малярии в субрегионе Большого Меконга (на английском языке). Субрегиональная группа Программы в Пномпене, Камбоджа, содействует осуществлению стратегии по элиминации малярии, помогая согласовывать усилия и налаживать диалог между партнерами, взаимодействуя с внешними заинтересованными сторонами и координируя трансграничные инициативы. К 2023 г. страны СБМ достигли заметного прогресса в деле элиминации P. falciparum. 

Формирование частичной устойчивости к артемизинину в Африке требует ответных мер, направленных на сохранение эффективных схем лечения. Наиболее актуальной задачей на сегодняшний день является содействие более эффективному ведению эпиднадзора за фенотипами и генотипами паразита для получения более точной картины географического распространения резистентных плазмодиев. Разрабатываются планы по оказанию помощи странам в устранении факторов, которые могут вызывать распространение устойчивости.

Возникновение частичной устойчивости к артемизинину, по всей видимости, объясняется несколькими факторами: ненадлежащим оказанием лечебной помощи, недостаточным соблюдением пациентами назначенных схем лечения от малярии и широкой доступностью пероральных монопрепаратов на основе артемизинина и их некачественных вариантов.

Для более широкой реализации мер по борьбе с устойчивостью потребуются значительные финансовые ресурсы, долгосрочная поддержка со стороны политических кругов и тесное трансграничное сотрудничество. Одна из наиболее насущных задач заключается в усилении регулирования фармацевтического рынка и изъятии из обращения пероральных монопрепаратов на основе артемизинина, а также некачественных лекарственных средств.

В ноябре 2022 г. ВОЗ представила новую Стратегию реагирования на устойчивость к противомалярийным препаратам в Африке (на английском языке). В числе прочих мер по борьбе с резистентностью стратегия предполагает мониторинг распространения устойчивости, выявление подвергающихся наибольшему риску групп населения и разработку действенных альтернативных схем лечения.

Схемы АКТ остаются наилучшим из доступных методов лечения неосложненной малярии, вызванной P. falciparum, поэтому крайне важно принимать меры к тому, чтобы появление частичной устойчивости к артемизинину не становилось поводом для отказа медицинских специалистов и пациентов от АКТ как средства лечения подтвержденной малярии. 

Усилия по элиминации малярии в субрегионе Большого Меконга (СБМ) осуществляются благодаря щедрым взносам со стороны целого ряда доноров, включая Министерство иностранных дел и торговли Австралии, Фонд Билла и Мелинды Гейтс, Глобальный фонд для борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией (Глобальный фонд), Министерство иностранных дел, по делам Содружества и развития правительства Соединенного Королевства и Агентство Соединенных Штатов по международному развитию.

В 2013 г. в связи с появлением частичной устойчивости к артемизинину в странах СБМ Глобальный фонд приступил к реализации Региональной инициативы по сдерживанию распространения устойчивости к артемизинину (RAI). В рамках инициативы странам были предоставлены финансовые средства на закупку и распределение таких изделий, как сетки, обработанные инсектицидом длительного действия (СОИДД), диагностические экспресс-тесты и лекарственные препараты гарантированного качества. В 2020 г. Глобальный фонд объявил о расширении RAI (RAI3E) и намерении выделить на ее реализацию в 2021–2023 гг. дополнительные средства в размере 228,3 млн долл. США.

В настоящее время ВОЗ обсуждает с донорами возможность расширения работы в районах Африки, в которых регистрируется частичная устойчивость к артемизинину.