Всемирная организация здравоохранения при поддержке Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации (СКГЭ) продолжает изучать поступающие фактические данные о критериях возникновения необходимости во введении дополнительных ревакцинирующих доз имеющихся в настоящее время вакцин против COVID-19, которые были допущены к применению в условиях чрезвычайной ситуации (имеют статус EUL), и о сроках введения таких доз. Заявления и выводы, приведенные в настоящем документе, подлежат уточнению по мере появления новых данных.
Цель настоящего документа состоит в том, чтобы проанализировать фактические данные о применении дополнительных ревакцинирующих доз. При рассмотрении этого вопроса требуется изучить два основных сценария: (1) введение дополнительных ревакцинирующих доз лицам, которые не в состоянии сформировать и поддерживать достаточный иммунный ответ, и (2) условия для введения дополнительных ревакцинирующих доз для защиты групп населения, подвергающихся высокому риску, а также медицинских работников для обеспечения бесперебойной работы учреждений здравоохранения в течение периодически возникающих волн подъема заболеваемости.
Текущие рекомендации ВОЗ: (1) начальные ревакцинирующие дозы
Ревакцинирующие дозы следует предлагать с учетом фактических данных о том, что это позволяет существенно сократить показатели госпитализации, тяжелого течения болезни и смертности, а также сохранить работоспособность учреждений здравоохранения. При ревакцинации следует соблюдать такой же порядок получения доз различными группами населения, что и в случае первичной вакцинации, т.е. ревакцинирующие дозы должны в первую очередь предоставляться высокоприоритетным и лишь затем — менее приоритетным категориям лиц, за исключением случаев, когда имеются достаточные основания для изменения этого порядка. К таким основаниям могут относиться ограниченные возможности соответствующих программ либо факторы, уменьшающие приемлемость вакцин для высокоприоритетных групп и потенциально приводящие к потере вакцинных доз. В этих случаях для охвата высокоприоритетных групп населения следует сосредоточить усилия на принятии мер, позволяющих улучшить распределение вакцин, усилить взаимодействие с населением и мобилизовать общественность.
С точки зрения воздействия одной дозы первичная серия вакцинации той или иной высокоприоритетной группы населения является более эффективной по сравнению с введением дополнительных доз. Преимущества охвата дополнительными дозами различных высокоприоритетных групп по сравнению с первичной вакцинацией менее приоритетных групп зависят от особенностей ситуации в стране, в частности от сроков поставки и введения вакцин, ранее сложившейся эпидемической динамики и уровня иммунитета, сформированного в результате естественного заражения, выбора вакцинного препарата, его эффективности и сроков ослабления иммунитета. Если достигнут высокий охват первичной вакцинацией среди подгрупп населения, подвергающихся повышенному риску тяжелого течения болезни и смерти (например, пожилых людей), то введение дополнительных доз представителям этих подгрупп может привести к более существенному сокращению тяжелой заболеваемости и смертности по сравнению с введением эквивалентного объема вакцин в порядке первичной иммунизации менее приоритетных групп.
Оптимальный интервал между завершением первичной серии вакцинации и введением дополнительных доз пока не определен и зависит от эпидемиологической обстановки, применяемого вакцинного препарата, целевых возрастных групп, серопревалентности в общей массе населения, а также циркуляции и частоты передачи конкретного варианта, вызывающего обеспокоенность (ВВО). В качестве общего правила, особенно в условиях распространения варианта «омикрон», может рассматриваться соблюдение четырех–шестимесячного интервала после завершения первичной серии вакцинации.
Введение ревакцинирующих доз в соответствии с временными рекомендациями ВОЗ для каждой вакцины должно предусматриваться в отношении всех вакцин против
COVID-19, которым присвоен статус EUL.
Текущие рекомендации ВОЗ: (2) введение дополнительных доз лицам с ослабленным иммунитетом
Имеющиеся данные о вакцинных препаратах против COVID-19, допущенных ВОЗ к применению в условиях чрезвычайной ситуации, позволяют сделать вывод о том, что они обладают меньшей эффективностью и иммуногенностью при введении иммунокомпрометированным пациентам (ИКП) по сравнению с лицами, не страдающими иммунодефицитными состояниями. У некоторых ИКП включение дополнительной дозы в расширенный курс первичной вакцинации позволяет усилить иммунный ответ (2, 3). Принимая во внимание значительный риск тяжелого течения COVID-19 у ИКП в случае заражения, ВОЗ уже выпустила рекомендацию о применении в ходе иммунизации ИКП расширенной схемы первичной вакцинации (т.е. третьей дозы), а также ревакцинирующей дозы (т.е. четвертой дозы) для всех вакцин против COVID-19 (1, 4). Для введения таких ревакцинирующих доз могут использоваться как гомологичные (на основе одной вакцинной платформы), так и гетерологичные (на основе разных вакцинных платформ) схемы (5).
Принципы введения дополнительных ревакцинирующих доз после первой ревакцинации (спустя более шести месяцев после первой ревакцинирующей дозы)
В настоящее время в некоторых странах после введения первой ревакцинирующей дозы населению предлагаются дополнительные ревакцинирующие дозы (т.е. четвертая доза для пожилых и пятая доза для лиц с ослабленным иммунитетом). О полезности таких дополнительных ревакцинирующих доз, и особенно продолжительности обеспечиваемой ими в дальнейшем защиты, имеются весьма скудные сведения. По состоянию на май 2022 г. данные о дополнительных ревакцинирующих дозах имеются только в отношении мРНК-вакцин, но не других вакцинных платформ. Поэтому ниже мы рассматриваем только фактические данные, касающиеся дополнительной ревакцинации препаратами на основе мРНК, настоятельно рекомендуя при этом накапливать данные обо всех вакцинных платформах.
Для рассмотрения оказались доступны данные семи исследований, шесть из которых были проведены в Израиле (6–11) и одно в Канаде (12). Все исследования проводились в период глобальной доминирующей циркуляции штамма «омикрон». Хотя исследования отличаются друг от друга по дизайну и изучаемым группам населения, они были по большей части направлены на оценку относительной эффективности четвертой дозы вакцины на основе мРНК, вводимой спустя четыре месяца после третьей дозы, по сравнению с ее эффективностью для лиц, получивших три дозы. Такая относительная эффективность вакцины позволяет судить только о преимуществах введения четвертой дозы в сравнении с лицами, которые уже имеют некоторый вакциноиндуцированный иммунитет (получили три дозы). Относительная эффективность вакцины зависит от ее первоначальной эффективности при введении трех доз, а также от степени произошедшего с тех пор снижения иммунитета. В ходе более ранних исследований, наоборот, устанавливалась абсолютная эффективность вакцин, определяемая путем сравнения привитых и непривитых лиц. В данном случае сведения об абсолютной эффективности вакцины были получены только в ходе исследования, проведенного в Канаде (путем сопоставления четырехдозовой схемы с полным отсутствием вакцинации). Кроме того, максимальный период последующего наблюдения в рамках доступных исследований был коротким и варьировался от двух до десяти недель после введения четвертой дозы.
В рамках двух из семи изученных исследований по вопросу о применении четвертой дозы мРНК-вакцины против COVID-19 были получены конкретные данные об исходах инфицирования и всех случаях симптоматического течения болезни (10, 11). Оба исследования были проведены в Израиле и в качестве изучаемой группы охватывали медицинских работников. В ходе одного исследования после введения четвертой дозы вакцин было зарегистрировано 9–10-кратное повышение титров антител IgG к домену связывания рецепторов SARS-CoV-2 и нейтрализующих антител. Такие титры антител лишь ненамного превышали показатели, которые достигались после введения третьей дозы, без существенных различий между двумя мРНК-вакцинами (11). В рамках второго исследования изучались случаи заражения после вакцинации среди медицинских работников, получивших три дозы вакцины BNT162b2, в сравнении с получившими четвертую дозу BNT162b2. Среди получивших четвертую дозу наблюдалось сокращение частоты заражений после вакцинации по сравнению с показателями, которые регистрировались в случае получения только трех доз мРНК-вакцины (10).
Пять остальных исследований проводились с участием лиц старше 60 лет (за исключением лиц, ранее перенесших заражение SARS-Co-2) и были направлены на оценку только вакцин на основе мРНК. Два исследования представляли собой ретроспективные когортные исследования по административным данным. По результатам первого исследования было установлено, что относительная эффективность обеспечиваемой вакциной защиты от тяжелого течения болезни составляет 66% (ДИ 95%, 57–72) спустя 15–21 день и 77% (ДИ 95%, 62–86) спустя
36–42 дня после введения четвертой дозы (6). В ходе второго ретроспективного когортного исследования в качестве показателя исхода заболевания регистрировалась смертность пациентов, и относительная эффективность вакцины спустя семь дней после введения четвертой дозы оценивалась на уровне 78% (ДИ 95%, 72–83). Абсолютное снижение риска, обеспечиваемое четвертой дозой, в рамках исследования составило 0,07% (9). В третьем исследовании применялась схема на основе отрицательных результатов тестирования и регистрировались данные о случаях тяжелого течения заболевания. Относительная эффективность вакцины спустя
49–69 дней после введения четвертой ревакцинирующей дозы составила 87% (ДИ 95%, 0–98). По данным исследователей, тяжелое течение болезни происходит относительно редко — у менее 1% лиц, получивших как четвертую, так и только третью дозу вакцины (8). Четвертое изученное исследование представляло собой таргетированное испытание (применение принципов организации рандомизированного контролируемого исследования при анализе данных наблюдений (13)) и позволило получить данные об исходах заболевания в категориях «госпитализация», «тяжелое течение болезни» и «смерть». При сравнении получателей четырех и трех доз относительная эффективность формирования защиты от тяжелого течения COVID-19 была определена на уровне 62% (ДИ 95%, 50–74), а эффективность защиты от смерти в результате связанных с COVID-19 причин — на уровне 74% (ДИ 95%, 50–90). В ходе дополнительного анализа риск развития тяжелой формы COVID-19 спустя 7–30 дней после получения четвертой дозы составил 42,1 случая на 100 000 человек по сравнению с 110,8 случая на 100 000 человек в контрольной группе получателей трех доз. Разница в риске, таким образом, составляет 68,8 случая на 100 000 человек (ДИ 95%,
48,5–91,9) (7).
В рамках последнего исследования, проведенного в Канаде, изучалась не только относительная, но и абсолютная эффективность вакцины по сравнению с непривитыми лицами, получателями двух, а также трех доз. Исследователи пришли к выводу о том, что эффективность формируемой вакциной защиты от тяжелого течения болезни увеличивается с каждой дополнительной дозой. Абсолютная эффективность вакцины спустя более 84 дней после введения третьей дозы была определена на уровне 82% (ДИ 95%, 75–88%), а у получателей четырех доз спустя более семи дней после четвертой дозы она составила 92% (ДИ 95%, 87–95%) (12).
В совокупности данные исследования демонстрируют некоторые кратковременные преимущества получения медицинскими работниками, лицами старше 60 лет и лицами с иммунодефицитными состояниями дополнительной ревакцинирующей дозы
мРНК-вакцины. Имеется мало данных, обосновывающих целесообразность введения дополнительной дозы представителям более молодых возрастных групп населения; по предварительным данным, преимущества для более молодых лиц минимальны. Кроме того, время последующего наблюдения за получившими дополнительную ревакцинирующую дозу было ограничено, что не позволяет сделать выводы о продолжительности защиты после введения этой дозы. Таким образом, не имеется достаточных данных для получения ответов на ряд важных вопросов, позволяющих принимать стратегические решения. Имеющиеся неполные данные свидетельствуют о преимуществах введения дополнительной ревакцинирующей дозы для групп наибольшего риска.
Во многих местах введение дополнительной ревакцинирующей дозы будет с большой вероятностью осложняться значительными организационными проблемами, связанными с доставкой вакцин. Кроме того, необходимо детально сопоставить финансовые расходы на такие программы и отвлекаемые на них ресурсы со сравнительно ограниченными преимуществами введения дополнительной ревакцинирующей дозы. Дополнительные преимущества еще одной ревакцинирующей дозы мРНК-вакцины могут быть оправданы в случае ее введения лицам, подвергающимся наибольшему риску тяжелого течения болезни или смерти (т.е. лицам в возрасте старше 60 лет либо пациентам, не способным сформировать полноценный иммунный ответ).
Соображения относительно введения дополнительных доз в будущем
Выработка более долгосрочных принципов осложняется значительными факторами неопределенности, имеющими отношение к эволюции вируса и характеристикам будущих вариантов. С учетом широкомасштабного глобального распространения варианта «омикрон» уже можно констатировать дальнейшую эволюцию вируса с появлением новых вариантов или сублиний. Актуальной задачей является разработка панвакцин против SARS-CoV-2 или пан-сарбековирусов, однако сроки их разработки с трудом поддаются прогнозированию (14). При этом для усиления защиты от новых ВВО с потенциально иным антигенным составом может потребоваться корректировка состава уже имеющихся вакцин против COVID-19 (14). В условиях распространения нынешних вариантов, вызывающих обеспокоенность, существующие вакцины на основе индексного вируса, судя по всему, продолжают с высокой эффективностью обеспечивать защиту от тяжелого течения болезни, однако применительно к варианту «омикрон» расчетные значения их эффективности в отношении заражения и симптоматического течения болезни снизились. Любая корректировка состава вакцин должна быть направлена на выработку более широкого иммунного ответа на циркулирующие и новые варианты наряду с сохранением защиты от тяжелого течения болезни и смерти. Практические характеристики любой скорректированной вакцины (вакцин) могут варьироваться в зависимости от характера и масштабов ранее приобретенного иммунитета с учетом того, что его формирование зависит от различных ВВО, различных типов вакцин и времени их введения.
Хотя сезонность распространения SARS-COV-2 пока достоверно не установлена, фактические данные, накопленные за последние два года, позволяют предполагать, что передача вируса интенсифицируется в холодное время года. В связи с этим страны как Северного, так и Южного полушария перед наступлением зимы должны учитывать сезонный фактор в ходе планирования кампаний наверстывающей вакцинации, имеющих целью расширить охват первичной вакцинацией и ревакцинировать лиц, подвергающихся наибольшему риску. Кроме того, с учетом неопределенности характеристик и возможности внезапного появления новых ВВО для расширения иммунологического ответа представляется полезным сформировать вакциноиндуцированный иммунитет при помощи существующих вакцин (основанных на индексном варианте вируса), дополнив их введением ревакцинирующей дозы вариантной вакцины. Техническая консультативная группа по составу вакцин против COVID-19 намерена выпускать рекомендации по обновлению состава вакцин по мере поступления соответствующих данных.
С этой целью для выработки обоснованных стратегических решений будет необходимо получить данные о практических характеристиках существующих вакцин и вариантных вакцин-кандидатов против COVID-19, в том числе о вакцинной эффективности, иммуногенности и безопасности дополнительных ревакцинирующих доз во временной динамике, а также в разбивке по исходам болезни и приоритетным группам. Необходимо проводить дополнительные исследования широты, интенсивности и стойкости гуморального и клеточного иммунного ответа на различные варианты вируса. Другой актуальной задачей является получение данных, позволяющих ликвидировать другие пробелы в знаниях о критериях возникновения необходимости во введении дополнительных ревакцинирующих доз, в том числе данных о сроках сохранения эффективности инактивированных, субъединичных и векторных противовирусных вакцин с течением времени и в разбивке по исходам болезни. Наконец, понимание коррелят защиты и коррелят стойкости защиты у лиц с ранее перенесенной COVID-19 и ранее не инфицированных лиц может способствовать принятию директивными органами взвешенных решений в отношении соответствующих программ.
СКГЭ, а также Техническая консультативная группа по составу вакцин против
COVID-19 намерены продолжать следить за ситуацией, в результате чего позиция ВОЗ будет соответствующим образом корректироваться.
Библиография
- ВОЗ. Дорожная карта СКГЭ ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин против COVID-19 в условиях ограниченных возможностей снабжения (https://apps.who.int/iris/handle/10665/349518, по состоянию на 20 января 2022 г.).
- N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMc2111462.
- Response to additional COVID-19 vaccine doses in people who are immunocompromised: a rapid review. The Lancet Global Health. 2022;10:e326-e8. doi: 10.1016/S2214-109X(21)00593-3.
- WHO. Interim recommendations for an extended primary series with an additional vaccine dose for COVID-19 vaccination in immunocompromised persons. 2021 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons, по состоянию на 26 октября 2021 г.).
- WHO. Interim recommendations for heterologous COVID-19 vaccination schedules. (https://www.who.int/news/item/16-12-2021-interim-recommendations-for-heterologous-covid-19-vaccine-schedules, по состоянию на 21 декабря 2021 г.).
- Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L et al. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. New England Journal of Medicine. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201570.
- Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA et al. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201688.
- 2022:2022.03.24.22272835. doi: 10.1101/2022.03.24.22272835.
- Effectiveness of a second BNT162b2 booster vaccine against hospitalization and death from COVID-19 in adults aged over 60 years. Nature Medicine. 2022. doi: 10.1038/s41591-022-01832-0.
- 2022:2022.04.11.22273327. doi: 10.1101/2022.04.11.22273327.
- Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. New England Journal of Medicine. 2022;386:1377-80. doi: 10.1056/NEJMc2202542.
- Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, Buchan SA, Wilson SE, Costa AP et al. Effectiveness of a Fourth Dose of COVID-19 Vaccine among Long-Term Care Residents in Ontario, Canada. medRxiv. 2022:2022.04.15.22273846. doi: 10.1101/2022.04.15.22273846.
- Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American journal of epidemiology. 2016;183:758-64. doi: 10.1093/aje/kwv254.
- ВОЗ. Предварительное заявление Технической консультативной группы ВОЗ по составу вакцин против COVID-19 (ТКГСВ) о вакцинах против COVID-19 в контексте циркуляции варианта «омикрон» вируса SARS-CoV-2, 2022 г. (https://www.who.int/ru/news/item/08-03-2022-interim-statement-on-covid-19-vaccines-in-the-context-of-the-circulation-of-the-omicron-sars-cov-2-variant-from-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition-(tag-co-vac)-08-march-2022).