Questions-réponses : nouvelles recommandations de l’OMS pour la prévention de la transmission mère-enfant du virus de l’hépatite B

L’hépatite B est une infection virale qui altère le foie et peut entraîner une infection aiguë ou une infection chronique de cet organe. La plupart des personnes nouvellement infectées ne manifestent aucun symptôme. Cependant, un certain nombre d’entre elles vont développer une infection chronique, qui peut alors conduire à une maladie hépatique progressive et entraîner une cirrhose (équivalent d’une cicatrice au niveau du foie) ou un cancer du foie. Une infection chronique se produit chez la majorité (90 %) des nourrissons infectés par leur mère ou avant l’âge de 5 ans. Les personnes infectées après l’âge de 5 ans sont beaucoup moins susceptibles de développer une infection chronique (<5 % des cas).

Selon les estimations de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), 257 millions de personnes vivent actuellement dans le monde avec une infection chronique par le VHB, ce qui les expose à un risque de maladie grave et de décès dus à une cirrhose ou à un cancer du foie. L’OMS estime également que l’infection chronique par le VHB cause chaque année près de 900 000 décès, principalement à la suite de complications telles que la survenue d’une cirrhose et d’un cancer du foie. Les pays où la prévalence est la plus élevée se trouvent dans la Région africaine de l’OMS et la Région OMS du Pacifique occidental, et les pays où la prévalence est la plus faible se trouvent dans la Région OMS des Amériques et la Région européenne de l’OMS.

Les seuls critères cliniques ne permettent pas de différencier une hépatite B d’une hépatite causée par un autre virus. Il est donc nécessaire de confirmer le diagnostic par un test biologique.

Une infection chronique est diagnostiquée par la positivité d’un test de recherche de l’antigène de surface du VHB (AgHBs). Lorsqu’une personne présente un test de recherche de l’AgHBs positif, un test de mesure de l’ADN du VHB doit également être effectué pour connaître l’importance de la charge virale. Les personnes qui présentent une valeur élevée de leur charge virale pour le VHB et du dosage de leurs enzymes hépatiques peuvent avoir besoin d’être mises sous traitement antiviral à long terme pour leur propre santé. Celles atteintes d’une cirrhose ont également besoin d’un traitement. Cependant, seules certaines des personnes qui présentent une infection chronique par le VHB auront besoin d’un traitement. Si le test de mesure de l’ADN du VHB n’est pas disponible, un test de recherche de l’antigène e du VHB (AgHBe) est parfois utilisé pour donner une indication moins précise de la quantité de virus dans le sang.

L’hépatite B se transmet principalement par l’exposition à différents liquides biologiques, notamment le sang, la salive ainsi que les liquides menstruels, vaginaux et séminaux. Dans le monde, la transmission du virus se produit le plus souvent de la mère à l’enfant au moment de la naissance (transmission verticale) et par transmission horizontale au cours de la petite enfance, ces voies de transmission du VHB étant responsables de la plupart des infections chroniques. La transmission peut également résulter d’injections à risque ainsi que de mauvaises pratiques de lutte contre les infections pendant les interventions médicales, chirurgicales et dentaires, d’une transmission sexuelle chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et de dons de sang réalisés sans dépistage.

Oui, il existe un vaccin sûr et efficace. L’injection de trois doses permet une protection de 98 % à 100 % contre cette infection. L’OMS recommande que chaque nourrisson reçoive une première dose de vaccin contre l’hépatite B dès que possible après sa naissance, de préférence dans un délai de 24 heures. Cette dose administrée à la naissance doit être suivie d’au moins deux doses supplémentaires, administrées à au moins quatre semaines d’intervalle. La protection acquise dure au moins 20 ans, et probablement toute la vie. Depuis 1992, l’OMS recommande d’inclure le vaccin contre l’hépatite B dans les services de vaccination systématique dans le cadre du Programme élargi de vaccination. L’administration d’une prophylaxie (traitement préventif) par immunoglobulines de l’hépatite B (IgHB) chez le nourrisson peu après la naissance et par antiviraux au cours de la période péripartum chez la mère peut fournir une protection supplémentaire à celle fournie par une dose de vaccin contre l’hépatite B administrée en temps opportun au moment de la naissance.

D’importants progrès ont été réalisés dans la riposte mondiale à l’infection par le VHB grâce à l’expansion de la vaccination systématique contre l’hépatite B. En 2019, la couverture au niveau mondial de trois doses du vaccin a atteint 85 %, alors qu’elle n’était que d’environ 30 % en 2000. Cependant, la couverture de l’administration d’une dose du vaccin contre l’hépatite B à la naissance demeure très variable. Elle est de 43 % dans le monde, mais n’est par exemple que de 6 % dans la Région africaine de l’OMS. D’après les dernières estimations de l’OMS, la part des enfants de moins de 5 ans présentant une infection chronique par le VHB est passée à un peu moins de 1 % en 2019 contre 5 % environ à l’ère pré-vaccinale (période allant des années 1980 au début des années 2000).

L’OMS recommande déjà que chaque nourrisson reçoive sa première dose de vaccin contre l’hépatite B dès que possible après sa naissance, de préférence dans un délai de 24 heures, et que cette dose administrée à la naissance soit suivie d’au moins deux doses supplémentaires, administrées à au moins quatre semaines d’intervalle. Dans les lignes directrices de l’OMS de 2015 sur la prévention de l’infection chronique par le VHB et la prise en charge et le traitement des personnes atteintes de cette maladie, aucune recommandation n’a été faite pour l’utilisation supplémentaire d’un traitement antiviral pour prévenir la transmission mère-enfant du VHB. Cela s’explique par le fait que les recommandations étaient basées sur des données limitées de faible qualité alors que plusieurs études étaient en cours, et par l’absence de consensus quant aux implications programmatiques d’une politique favorisant l’utilisation plus répandue d’antiviraux au cours de la grossesse.

Les nouvelles recommandations ont été motivées par la survenue récente de trois faits importants. Premièrement, des données probantes supplémentaires ont été publiées sur l’efficacité et l’innocuité de la prophylaxie antivirale chez les femmes enceintes et leurs enfants. Deuxièmement, l’OMS a reçu des demandes de mise à jour de ses lignes directrices de la part de pays et de régions qui avaient déjà atteint une couverture élevée de l’administration d’une dose de vaccin contre l’hépatite B à la naissance et de cette vaccination chez le nourrisson, mais qui n’avaient pas encore atteint l’objectif de l’OMS d’élimination de la maladie en 2030, avec une prévalence du VHB inférieure à 0,1 % chez les enfants âgés de 5 ans. Troisièmement, les données obtenues à partir d’études épidémiologiques et de travaux de modélisation suggèrent que la vaccination des nourrissons à elle seule serait insuffisante pour atteindre l’objectif de l’OMS d’une prévalence de l’AgHBs de 0,1 % chez l’enfant d’ici 2030, et que le recours à une prophylaxie antivirale chez la femme enceinte pourrait également être nécessaire dans certains contextes.

Il existe deux nouvelles recommandations :

1. En plus de la série de vaccinations contre l’hépatite B (comprenant une première dose administrée dans les 24 heures suivant la naissance), l’OMS recommande maintenant que les femmes enceintes chez qui le test de recherche d’une infection par le VHB s’avère positif (recherche de l’AgHBs positive) et la charge virale de l’ADN du VHB est supérieure ou égale au seuil de 5,3 log10 UI/ml (≥200 000 UI/ml) reçoivent une prophylaxie à base de ténofovir ; ce traitement préventif doit être fourni à partir de la 28e semaine de grossesse et au moins jusqu’à l’accouchement (recommandation soumise à conditions, données de qualité modérée).
   
2. Dans les situations où les tests prénatals de mesure de l’ADN du VHB ne sont pas disponibles, l’OMS recommande maintenant l’utilisation du test de recherche de l’AgHBe comme solution alternative afin de déterminer si une femme remplit les critères pour recevoir une prophylaxie à base de ténofovir de façon à prévenir la transmission du VHB à son enfant (recommandation soumise à conditions, données de qualité modérée). Cette recommandation a été faite car, dans certaines situations, il n’existe qu’un accès limité aux tests permettant de mesurer la charge virale du VHB et de déterminer si une femme enceinte remplit les critères pour recevoir un traitement préventif (prophylaxie). Cela est notamment le cas dans les pays à revenu faible et dans les zones rurales, où un grand nombre des visites prénatales sont réalisées.

Dans un premier temps, une évaluation doit être réalisée afin de déterminer si, en fonction de ses propres besoins en matière de santé, la femme enceinte remplit les critères pour recevoir un traitement antiviral à long terme. Si tel est le cas, le traitement qu’elle recevra servira également de prophylaxie. Les indications de traitement chez la femme enceinte infectée par le VHB sont les mêmes que celles s’appliquant à l’adulte en dehors de la grossesse. Elles sont décrites dans les lignes directrices de 2015 Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection.

Les données probantes qui ont servi de bases à l’élaboration de ces recommandations comprenaient deux examens systématiques et méta-analyses commandés à cet effet, une modélisation de l’impact et du rapport coût-efficacité, et une évaluation de l’équilibre global entre les avantages et les risques (au niveau individuel et au niveau de la population), des valeurs et des préférences accordées par les patients et les agents de santé, de l’utilisation des ressources, du rapport coût-efficacité, des éléments à prendre en considération en rapport avec l’équité et les droits humains, et des éléments à prendre en considération en rapport avec la faisabilité dans les différentes régions de l’OMS.

Un examen systématique commandé par l’OMS et ayant porté sur 129 études a montré que l’utilisation d’une prophylaxie antivirale présente un effet protecteur substantiel pour la prévention de la transmission mère-enfant chez les nourrissons nés de femmes infectées par le VHB, quel que soit l’antiviral utilisé. Le tenofovir disoproxil fumarate (TDF) est le médicament de choix pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B ainsi que pour la prévention de la transmission mère-enfant de ce virus ; il présente également un bon niveau de barrière à la survenue d’une résistance aux antiviraux. De plus, l’utilisation du TDF ne présente pas de danger.

Le groupe d’élaboration des lignes directrices a également fixé à 5,3 log10 UI/ml (≥200 000 UI/ml) le seuil de charge virale de l’ADN du VHB à partir duquel une femme enceinte remplit les critères pour recevoir une prophylaxie à base de ténofovir. Cette valeur du seuil a été choisie parce qu’une femme enceinte qui présente une charge virale supérieure à ce chiffre peut transmettre le VHB à son nourrisson même lorsque celui-ci reçoit en temps opportun sa dose de vaccin à la naissance, des IgHB ainsi que la série complète de vaccins contre l’hépatite B.

Bien que la mesure de l’ADN du VHB soit la méthode de référence pour déterminer si les critères sont remplis pour recevoir une prophylaxie à base de ténofovir, l’utilisation du test de recherche de l’AgHBe a également été recommandée comme solution alternative acceptable dans les situations où l’accès aux tests permettant de quantifier l’ADN du VHB serait limité. Cette recommandation est basée sur un examen systématique supplémentaire qui a montré que la sensibilité et la spécificité globales du test de recherche de l’AgHBe pour le diagnostic d’une charge virale du VHB élevée (définie comme étant ≥5,3 log10 UI/ml) étaient respectivement de 88,2 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 83,9-91,5] et 2,6 % (IC à 95 % : 90,0-94,5). Dans l’ensemble, la recherche de l’AgHBe présente une sensibilité élevée, mais une spécificité moindre, pour prédire le risque de transmission de la mère à l’enfant. Une enquête mondiale sur les valeurs et les préférences a montré que le niveau d’acceptabilité du dépistage de l’infection par le VHB était élevé chez les femmes enceintes lorsque des antiviraux étaient utilisés chez celles qui remplissaient les critères, mais que les femmes s’inquiétaient des coûts éventuels de ces interventions.

Les données d’expérience sur l’élimination de la transmission mère-enfant du VIH et de la syphilis suggèrent qu’il est possible de réaliser un dépistage chez les femmes enceintes puis, chez celles qui remplissent les critères, d’administrer une prophylaxie antivirale pour prévenir l’infection. Les programmes visant à prévenir la transmission mère-enfant du VIH sont les plus aboutis et ont fait preuve d’une remarquable efficacité. Par exemple, fin 2018, environ 79 % des femmes enceintes dans le monde connaissaient leur statut par rapport au VIH, et 82 % de celles chez qui le test s’est avéré positif ont reçu un traitement. Cependant, bien que la majorité des femmes se voient proposer un dépistage de l’infection à VIH au cours de leurs visites prénatales, il n’en va pas encore de même pour le dépistage de la syphilis ou de l’infection par le VHB.

Lors d’une consultation en ligne tenue en 2019 dans le cadre du processus d’élaboration des lignes directrices et menée auprès de 153 agents de santé, 56 administrateurs de programmes et 81 représentants de la société civile, 77 % des personnes interrogées ont estimé qu’il était possible de réaliser un dépistage du VHB chez femmes enceintes et de proposer une prophylaxie à base de ténofovir à celles qui remplissaient les critères. Parmi les difficultés signalées par les parties prenantes figuraient le coût élevé et la faible disponibilité de la mesure de la charge virale du VHB, la formation inadéquate des agents de santé, le manque de connaissance de l’infection par le VHB chez les femmes vivant avec cette infection, et le manque de capacité et d’infrastructures pour réaliser un test chez les femmes enceintes et pour traiter ces femmes. Ces difficultés devront être résolues pour permettre la mise en œuvre effective d’un dépistage systématique chez l’ensemble des femmes enceintes, et de l’utilisation d’antiviraux pour celles chez qui la charge virale du VHB est élevée ou la recherche de l’AgHBe s’avère positive.

Les régions de l’OMS sont confrontées à différents scénarios en ce qui concerne la prévalence de l’infection par le VHB, la couverture des services de vaccination (y compris de la dose à administrer à la naissance) et la disponibilité des produits nécessaires (diagnostic, prophylaxie et traitement antiviral). La mise en œuvre des différentes recommandations visant à prévenir la transmission de la mère à l’enfant peut donc varier d’une région à l’autre.

Quelle que soit la situation, tout programme de prévention de l’infection par le VHB à la naissance et au cours des premières années de vie repose sur la vaccination universelle des nourrissons avec le vaccin contre le VHB, y compris sur l’administration en temps opportun d’une dose à la naissance. Les pays qui n’ont pas encore atteint l’objectif de 2020 d’une prévalence de l’AgHBs de 1 % chez les enfants âgés de 5 ans grâce à la vaccination doivent concentrer leurs efforts sur l’augmentation de leur couverture de la vaccination contre l’hépatite B chez les nourrissons et sur l’administration en temps opportun d’une dose à la naissance. Cela s’applique en particulier à la Région africaine et à la Région de la Méditerranée orientale.

Toutefois, dans les régions et les pays qui ont déjà obtenu une couverture élevée de la vaccination des nourrissons contre l’hépatite B et de la dose à administrer à la naissance, la mise en œuvre de ces nouvelles recommandations sur la prophylaxie à base de ténofovir au cours de la période péripartum chez les femmes enceintes qui présentent une charge virale élevée aiderait à prévenir davantage les infections par le VHB au cours de la période périnatale. Cela s’applique notamment aux pays de la Région du Pacifique occidental et de la Région de l’Asie du Sud-Est. Dans la Région des Amériques et la Région européenne, un dépistage en vue de l’administration d’une prophylaxie est déjà réalisé, et ces lignes directrices peuvent fournir une référence supplémentaire.

L’élargissement de l’accès à l’administration en temps opportun, à la naissance, d’une dose de vaccin contre l’hépatite B est l’option qui présente le meilleur rapport coût-efficacité pour prévenir cette infection ; cette intervention à elle seule est celle qui permet d’obtenir les meilleurs avantages pour la santé pour le coût le plus bas. Toutefois, dans les pays qui ont déjà obtenu une couverture vaccinale élevée contre l’hépatite B et, par voie de conséquence, une réduction des infections dues à la transmission horizontale au cours de la petite enfance, les infections verticales de la mère à l’enfant représentent désormais une proportion élevée des cas de transmission résiduels. Dans ces situations, le dépistage systématique de l’infection par le VHB chez les femmes enceintes et la fourniture d’une prophylaxie à base de ténofovir à celles qui remplissent les critères constituent une occasion supplémentaire de prévenir la transmission du VHB de la mère à l’enfant. Cette intervention complémentaire peut présenter un rapport coût-efficacité favorable dans certaines régions en fonction des coûts du diagnostic (c’est-à-dire de la mesure de l’ADN du VHB ou de la recherche de l’AgHBe) et de la façon dont une telle stratégie est mise en œuvre.

Dans plusieurs régions où la charge de l’infection par le VHB est faible, des pays ont acquis une certaine expérience dans l’utilisation de la prophylaxie au cours de la période péripartum, en particulier dans la Région des Amériques, la Région du Pacifique occidental et la Région européenne. Une mise en œuvre plus large des recommandations sur la prophylaxie au cours de la période péripartum permettrait d’empêcher la survenue d’infections par le VHB au cours de la période périnatale.

Dans la Région OMS des Amériques, en 2017, un dépistage de la présence de l’AgHBs a été réalisé de manière systématique chez les femmes enceintes dans 24 pays, et des IgHB ont été administrées aux nouveau-nés exposés dans 22 pays.

Dans la Région européenne de l’OMS (composée principalement de pays à revenu élevé où la prévalence de l’infection par le VHB est faible), certains pays n’ont pas mis en œuvre la vaccination universelle contre l’hépatite B, mais ont plutôt recours à la réalisation d’un dépistage chez l’ensemble des femmes enceintes et à l’administration ciblée d’une dose de vaccin à la naissance aux enfants nés de mères chez qui le test de recherche de l’AgHBs s’avère positif.

Dans la Région OMS de l’Asie du Sud-Est, la prophylaxie antivirale a été utilisée dans certains pays à forte endémicité de VHB et où la transmission de la mère à l’enfant est courante, comme la Thaïlande.

Dans la Région OMS du Pacifique occidental, en dépit d’une couverture vaccinale globalement élevée, y compris l’administration d’une dose à la naissance, la prévalence du VHB dans la population générale et aussi dans certaines populations de grande taille reste très élevée dans certains pays. Par voie de conséquence, les infections qui surviennent malgré la vaccination représentent toujours un nombre important de cas d’infection de la mère à l’enfant. Un certain nombre de ces pays sont des précurseurs dans les activités visant à réduire davantage cette transmission, notamment en utilisant une prophylaxie antivirale et en réalisant un suivi des nourrissons exposés. En Chine, un dépistage prénatal universel de l’infection à VIH, de l’hépatite B et de la syphilis est par exemple proposé depuis 2011, et des interventions globales, y compris la prophylaxie antivirale, ont été mises en place dans trois provinces dans le cadre de projets pilotes sur la triple élimination de la transmission mère-enfant de ces infections. D’autres pays ont mis en place des projets pilotes pour l’élimination de la transmission mère-enfant (ETME) du VHB (la Malaisie, dans quatre États), mis à jour leurs lignes directrices nationales sur l’ETME afin d’inclure le VHB et le virus de l’hépatite C (VHC) (Mongolie), ou élaboré des plans d’action (Cambodge et Viet Nam) ou des cadres (Philippines et Papouasie-Nouvelle-Guinée) nationaux en vue de la triple élimination.

Dans la Région africaine de l’OMS et la Région OMS de la Méditerranée orientale, l’expérience de la prophylaxie au cours de la période péripartum est encore très limitée, et la priorité est d’étendre la couverture vaccinale, qui reste hétérogène.

La « triple élimination » est une initiative qui favorise l’élimination de la transmission mère-enfant de trois infections (l’infection à VIH, la syphilis et l’infection par le virus de l’hépatite B) dont la prévalence est élevée dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Deux régions de l’OMS – la Région des Amériques ainsi que la Région du Pacifique occidental – disposent de plans et d’un cadre pour la triple élimination.

En 2016, la Région de l’OMS des Amériques a approuvé « ETME Plus », un nouveau cadre en vue de l’élimination de la transmission mère-enfant de l’infection à VIH, de l’infection par le VHB, de la syphilis et de la maladie de Chagas. Plusieurs pays de cette région ont commencé à mettre en place la prophylaxie antivirale pour les femmes enceintes.

En 2017, le Comité régional de l’OMS de la Région du Pacifique occidental a approuvé le Regional framework for the triple elimination of mother-to-child transmission of HIV, hepatitis B and syphilis in Asia and the Pacific, 2018-2030 (Cadre régional pour la triple élimination de la transmission mère-enfant de l’infection à VIH, de l’hépatite B et de la syphilis en Asie et dans le Pacifique, 2018-2030). Ce cadre propose une approche coordonnée pour lutter contre ces trois maladies par l’accès à des soins de qualité en matière de reproduction, de santé maternelle, de santé du nouveau-né et de santé de l’enfant. Un certain nombre de pays de la région, dont la Chine, sont des précurseurs dans ces activités, et ont élaboré des plans d’action et des cadres nationaux en faveur de la triple élimination.