Денге – это вирусная инфекция, переносимая комарами, которая в последние годы быстро распространяется во всех регионах ВОЗ. Переносчиками вируса денге являются самки комаров, в основном вида Aedes aegypti и, в меньшей степени, Ae. albopictus. Эти комары являются также переносчиками чикунгуньи, желтой лихорадки и вирусов Зика. Денге широко распространена в тропиках, а местные различия в степени риска зависят от осадков, температуры, относительной влажности и стихийной стремительной урбанизации.
Денге вызывает широкий спектр симптомов болезни. Они могут варьироваться от субклинических заболеваний (люди могут даже не знать, что они инфицированы) до тяжелых гриппоподобных симптомов у инфицированных людей. У некоторых людей, хотя и не так часто, развивается тяжелая денге, которая может проявляться в виде ряда осложнений, связанных с сильным кровотечением, поражением органов и/или выходом плазмы из кровеносного русла. При отсутствии надлежащего лечения тяжелая денге связана с повышенным риском смерти. Тяжелая денге была впервые распознана в 1950-х гг. во время эпидемий денге в Филиппинах и Таиланде. В настоящее время тяжелая денге затрагивает большинство азиатских и латиноамериканских стран и является одной из ведущих причин госпитализации и смерти среди детей и взрослых в этих регионах.
Возбудителем денге является вирус семейства Flaviviridae, и существует четыре разных, но тесно связанных между собой серотипа вируса, вызывающих денге (DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4). Считается, что после перенесенной инфекции у человека появляется пожизненный иммунитет к конкретному серотипу. Однако перекрестный иммунитет к другим серотипам после выздоровления бывает лишь частичным и временным. Последующие случаи инфицирования (вторичная инфекция) другими серотипами повышают риск развития тяжелой денге.
Для денге характерны четкие эпидемиологические особенности, связанные с четырьмя серотипами вируса. Они могут совместно циркулировать в пределах одного и того же региона, и в действительности многие страны являются гиперэндемичными по всем четырем серотипам. Воздействие, оказываемое денге как на здоровье людей, так и на экономику на глобальном и национальном уровнях, вызывает обеспокоенность. DENV часто переносится из одного места в другое инфицированными лицами, совершающими поездки. В тех случаях, когда в этих новых районах присутствуют соответствующие переносчики инфекции, существует возможность установления местной передачи инфекции.
Глобальное бремя денге
За последние десятилетия заболеваемость денге в мире резко возросла. В подавляющем большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно или в легкой форме и без обращения за медицинской помощью, и поэтому дейтвительное число случаев заболевания денге занижено. Кроме того, во многих случаях заболевания денге неправильно диагностируются другие лихорадочные заболевания [1].
По результатам моделирования, ежегодно происходит 390 миллионов случаев инфицирования вирусом денге (95-процентный доверительный интервал составляет 284-528 миллионов), из которых 96 миллионов (67-136 миллионов) проявляются клинически (с любой степенью тяжести заболевания) [2]. По данным другого исследования, посвященного распространенности денге, риску инфицирования вирусами денге подвергаются 3,9 миллиарда человек. Несмотря на то что риск инфицирования существует в 129 странах [3], 70% фактического бремени болезни приходится на Азию [2].
За последние два десятилетия число случаев заболевания денге, сообщаемых ВОЗ, возросло более чем в 8 раз – с 505 430 случаев в 2000 г. до более чем 2,4 миллиона случаев в 2010 г. и 4,2 миллиона случаев в 2019 г. Число зарегистрированных случаев смерти в период с 2000 по 2015 г. возросло с 960 до 4032.
Такой вызывающий тревогу рост числа случаев заболевания денге отчасти объясняется изменением национальной практики регистрации и представления отчетности по денге министерствам здравоохранения и ВОЗ. Но это также свидетельствует о том, что правительства признают бремя денге и, следовательно, значимость отчетности в отношении этого бремени. Поэтому, несмотря на то, что полное глобальное бремя этой болезни остается неопределенным, такой наблюдаемый рост лишь приближает нас к более точной оценке масштабов этого бремени.
Распространение и вспышки денге
До 1970 г. эпидемии тяжелой денге происходили лишь в 9 странах. В настоящее время болезнь является эндемической более чем в 100 странах регионов Африки, стран Америки, Восточного Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Наиболее затронуты регионы стран Америки, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, причем на Азию приходится около 70% глобального бремени болезни.
По мере распространения болезни в новые районы не только возрастает число случаев заболевания, но и происходят взрывные вспышки болезни. В настоящее время угроза возможных вспышек денге существует и в Европе; в 2010 г. была впервые зарегистрирована передача инфекции на местном уровне во Франции и Хорватии, а еще в трех европейских странах были выявлены завезенные случаи заболевания. В 2012 г. вспышка денге на острове Мадейра, Португалия, привела более чем к 2 000 случаев заболевания, а завезенные случаи заболевания были выявлены в континентальной Португалии и в 10 других странах Европы. В настоящее время во многих европейских странах почти ежегодно происходят автохтонные случаи заболевания. Среди лиц, возвращающихся из поездок в страны с низким и средним уровнем дохода, денге является второй после малярии диагностируемой причиной лихорадки.
В 2020 г. денге по-прежнему затрагивает ряд стран, а о росте числа случаев заболевания сообщают Бангладеш, Бразилия, Индия, Индонезия, Йемен, Мавритания, Мальдивские Острова, Майотта (Франция), Непал, Острова Кука, Сингапур, Судан, Таиланд, Тимор-Лешти, Шри-Ланка и Эквадор.
Наибольшее глобальное число случаев заболевания денге было зарегистрировано в 2019 г. Были затронуты все регионы, и передача денге была впервые зарегистрирована в Афганистане.
В одном лишь Регионе стран Америки было зарегистрировано 3,1 миллиона случаев заболевания, причем более 25 000 случаев были классифицированы как тяжелые. Несмотря на такое вызывающее тревогу число случаев заболевания, число случаев смерти, связанных с денге, было меньше, чем в предыдущем году.
В Азии наибольшее число случаев заболевания было зарегистрировано в Бангладеш (101 000), Вьетнаме (320 000), Малайзии (131 000) и Филиппинах (420 000).
В 2016 г. также произошли крупные вспышки денге, и в Регионе стран Америки было зарегистрировано более 2,38 миллиона случаев заболевания. В том году в одной лишь Бразилии произошло около 1,5 миллиона случаев заболевания, примерно в три раза больше, чем в 2014 г.; в этом регионе было также зарегистрировано 1032 случая смерти от денге. В том же году в Регионе Западной части Тихого океана произошло более 375 000 предполагаемых случаев заболевания, из которых 176 411 случаев произошли в Филиппинах и 100 028 случаев – в Малайзии. В предшествующем году на эти две страны приходилось такое же бремя болезни. Была объявлена вспышка болезни в Соломоновых Островах, где произошло более 7000 предполагаемых случаев заболевания. В Регионе Африки локализованная вспышка денге была зарегистрирована в Буркина-Фасо, где произошел 1061 предполагаемый случай заболевания.
В 2017 г. в странах Америки было зарегистрировано значительное уменьшение числа случаев заболевания денге – с 2 177 171 случая в 2016 г. до 584 263 случаев в 2017 г. Таким образом, снижение составило 73%. В 2017 г. рост числа случаев заболевания наблюдался только в Панаме, Перу и Арубе.
Аналогичным образом в 2017 г. было зарегистрировано уменьшение числа случаев тяжелой денге на 53%. В период после вспышки болезни, вызванной вирусом Зика, (после 2016 г.) число случаев заболевания денге уменьшилось, и точные факторы, способствовавшие такому сокращению, пока неизвестны.
Передача инфекции
Передача инфекции от комара человеку
Вирус передается людям при укусах инфицированных самок комара, в основном Aedes aegypti. Другие виды из рода Aedes также могут быть переносчиками инфекции, но в меньшей степени, чем Aedes aegypti.
Попав в организм комара после укуса человека, инфицированного DENV, вирус размножается в его среднем кишечнике, а затем распространяется во вторичные ткани, включая слюнные железы. Период времени с момента поглощения вируса до его фактической передачи новому хозяину называется внешним инкубационным периодом (ВИП). При температуре окружающей среды в пределах 25-28°C ВИП составляет около 8-12 дней [4-6]. На длительность внешнего инкубационного периода влияет не только температура окружающей среды; ряд факторов, таких как диапазон суточных температурных колебаний [7, 8], генотип вируса [9] и начальная концентрация вируса [10], также могут изменить время, необходимое комару для передачи вируса. После инфицирования комар способен передавать вирус в течение всей оставшейся жизни.
Передача инфекции от человека комару
Комары могут инфицироваться от людей, зараженных DENV. Ими могут быть лица с симптоматической инфекцией денге, лица, у которых пока еще нет симптоматической инфекции (у которых еще не истек инкубационный период), а также лица, у которых нет никаких признаков болезни (которые переносят болезнь бессимптомно) [11].
Передача вируса от человека комару может произойти за 2 дня до того, как у него появятся симптомы заболевания [5, 11], и в течение 2 дней после того, как закончится лихорадка [12].
Риск инфицирования комара находится в положительной корреляции с высоким уровнем виремии и высокой температурой у пациента; и наоборот, высокие уровни DENV-специфических антител связаны со сниженным риском инфицирования комара (Nguyen et al 2013 PNAS). Большинство людей остаются заразными примерно 4-5 дней, но виремия может длиться до 12 дней [13].
Другие пути передачи инфекции
Основными переносчиками DENV среди людей являются комары. Вместе с тем имеются фактические данные, свидетельствующие о возможной передаче инфекции от матери (от беременной женщины ее ребенку). И хотя показатели вертикальной передачи инфекции представляются низкими, риск вертикальной передачи, по-видимому, связан с тем, на каком сроке беременности происходит инфицирование денге [14-17]. Дети матерей, инфицированных DENV во время беременности, могут страдать от преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и дистресс-синдрома плода [18].
Экология переносчиков инфекции
Основными переносчиками DENV являются комары Aedes aegypti. Они живут в городских условиях и размножаются в основном в искусственных емкостях. Ae. aegypti питаются в дневное время дня; пиковое время их укусов приходится на раннее утро и вечер перед закатом [19]. Самка Ae. aegypti часто питается несколько раз между периодами яйцекладки [20]. Яйца, отложенные самкой, могут оставаться жизнеспособными в течение нескольких месяцев, а при контакте с водой из них вылупляются личинки.
Aedes albopictus, второй по значимости переносчик денге в Азии, распространился более чем в 32 штата США и более чем в 25 стран Европейского региона, в значительной мере, в результате международной торговли изношенными шинами (которые являются средой размножения) и другими товарами (например, декоративным бамбуком). Ai. albopictus обладает высокой адаптивностью. Его географическое распространение в значительной степени обусловлено его способностью переносить более низкие температуры как на стадии яйца, так и в качестве взрослой особи [21, 22]. Aedes albopictus является основным переносчиком DENV в ограниченном числе вспышек – там, где Aedes aegypti либо не присутствует, либо присутствует в малых количествах [23, 24].
Характерные особенности болезни (признаки и симптомы)
Денге – это тяжелая гриппоподобная болезнь, которая поражает как детей грудного и раннего возраста, так и взрослых людей, но редко приводит к смерти. Симптомы обычно длятся 2-7 дней после инкубационного периода, продолжающегося 4-10 дней после укуса инфицированного комара [25]. Всемирная организация здравоохранения подразделяет денге на две основные категории: денге (с признаками осложнений/без них) и тяжелую денге. Классификация денге на подкатегории – денге с признаками осложнений и денге без признаков осложнений – предназначена для содействия медицинским работникам в сортировке пациентов для госпитализации, обеспечения тщательного наблюдения и сведения к минимуму риска развития более тяжелой денге (см. ниже).
Денге
Денге следует подозревать в том случае, когда высокая температура (40°C/104°F) на лихорадочной стадии сопровождается двумя из следующих симптомов:
- сильная головная боль
- боль в глазах
- мышечные и суставные боли
- тошнота
- рвота
- опухшие железы
- сыпь.
Тяжелая денге
Через 3-7 дней после начала болезни у пациента обычно начинается так называемая критическая стадия. Именно в это время, когда температура снижается (ниже 38°C/100°F), у пациента могут появляться признаки осложнений, связанные с тяжелой денге. Тяжелая денге – это потенциально смертельное осложнение, связанное с выходом плазмы из кровеносного русла, скоплением жидкости, дыхательной недостаточностью, сильным кровотечением или поражением органов.
Признаки осложнений, которые следует искать врачам, включают следующие:
- сильные боли в области живота
- устойчивая рвота
- учащенное дыхание
- кровоточивость десен
- слабость
- возбужденное состояние
- рвота с кровью.
Если у пациентов на критической стадии появляются эти симптомы, необходимо обеспечить тщательное наблюдение в течение последующих 24-48 часов, с тем чтобы можно было оказать надлежащую медицинскую помощь во избежание развития осложнений и риска смерти.
Диагностика
Для диагностики инфекции, вызванной DENV, могут использоваться несколько методов. К ним относятся вирусологические тесты (которые позволяют обнаруживать непосредственно элементы вируса) и серологические тесты (которые позволяют обнаруживать человеческие иммунные компоненты, производимые в ответ на вирус). Применение различных диагностических методов может быть более или менее целесообразным в зависимости от времени обращения пациента. Образцы пациентов, собранные в течение первой недели заболевания, должны тестироваться как серологическими, так и вирусологическими методами (ОТ-ПЦР).
Вирусологические методы
Вирус может быть изолирован из крови в течение первых нескольких дней инфицирования. Существуют разные методы, основанные на полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). В целом методы ОТ-ПЦР являются чувствительными, однако для них требуется специальное оборудование и техническая подготовка персонала, осуществляющего тестирование, поэтому они не всегда доступны в медицинских учреждениях. Материал ОТ-ПЦР, полученный из клинических образцов, может также использоваться для генотипирования вируса, что позволяет проводить сравнения с образцами вируса из различных географических источников.
Вирус может быть также выявлен путем тестирования на вирусный белок, называемый NS1. Для этого имеются производимые на коммерческой основе диагностические экспресс-тесты, которые позволяют получить результат всего лишь примерно через 20 минут без каких-либо специальных лабораторных методик или оборудования.
Серологические методы
Серологические методы, такие как иммуноферментный анализ (ИФА), могут подтвердить наличие перенесенной недавно или в прошлом инфекции с выявлением антител IgM и IgG к денге. Антитела IgM обнаруживаются примерно через 1 неделю после инфицирования и достигают максимальных уровней через 2-4 недели после начала заболевания. Их можно обнаружить на протяжении примерно 3 месяцев. Присутствие IgM свидетельствует о недавно перенесенной инфекции, вызванной DENV. Для достижения максимальных уровней антител IgG требуется больше времени по сравнению с IgM, но IgG остаются в организме на годы. Присутствие IgG свидетельствует о перенесенной в прошлом инфекции.
Лечение
Специального лечения денге/тяжелой денге не существует.
От мышечных и других болей и для снижения температуры можно принимать жаропонижающие и обезболивающие средства.
- Наилучшими средствами для лечения этих симптомов являются ацетаминофен или парацетамол.
- Следует избегать приема НПВС (нестероидных противовоспалительных препаратов), таких как ибупрофен и аспирин. Эти противовоспалительные препараты действуют путем разжижения крови, а при заболевании, сопряженном с риском кровоизлияния, антикоагулянты могут усиливать неблагоприятный прогноз.
В случаях тяжелой денге медицинская помощь врачей и медсестер, имеющих опыт в области проявлений и развития болезни, может способствовать спасению жизни и снижению показателей смертности более чем с 20% до менее 1%. При лечении тяжелой денге критическое значение имеет поддержание объема жидкостей организма пациента на надлежащем уровне. При появлении признаков осложнений пациенты с денге должны обращаться за медицинской помощью.
Вакцинация против денге
Первая вакцина против денге Dengvaxia® (CYD-TDV), разработанная компанией Sanofi Pasteur, была лицензирована в декабре 2015 г. и к настоящему времени одобрена регулирующими органами примерно в 20 странах. В ноябре 2017 г. были выпущены результаты дополнительного аналитического исследования, посвященного ретроспективному определению серологического статуса лиц на момент их вакцинации. Это исследование продемонстрировало, что подгруппа участников испытаний, предположительно имевших серонегативный статус на момент первой вакцинации, подвергалась повышенному риску развития более тяжелой формы денге и госпитализации в связи с этой болезнью по сравнению с невакцинированными участниками. В этой связи вакцина предназначается для применения среди людей, проживающих в эндемичных районах в возрасте от 9 до 45 лет, которые ранее имели по меньшей мере один зарегистрированный случай инфицирования вирусом денге.
Позиция ВОЗ по вакцине CYD-TDV
Как указано в документе с изложением позиции ВОЗ по вакцине Dengvaxia (сентябрь 2018 г.), живая ослабленная вакцина против денге CYD-TDV была продемонстрирована в клинических испытаниях как эффективная и безопасная для применения среди лиц, которые ранее перенесли инфекцию денге (серопозитивные лица). Вместе с тем она сопряжена с повышенным риском развития тяжелой денге у тех лиц, которые были впервые инфицированы денге естественным путем после вакцинации (которые были серонегативными на момент вакцинации). Рекомендуемой стратегией для стран, предусматривающих вакцинацию в рамках программы по борьбе с денге, является проведение предвакцинального скрининга. В соответствии с этой стратегией вакцинации подлежат только лица с подтвержденной инфекцией денге в прошлом (на основе теста на антитела или лабораторной документации, подтверждающей перенесенную в прошлом инфекцию денге). Решение о внедрении стратегии предвакцинального скрининга следует принимать, тщательно оценив ситуацию в стране, в том числе чувствительность и специфичность имеющихся тестов, а также местные приоритеты, эпидемиологию денге, страновые показатели госпитализации в связи с денге и экономическую доступность как CYD-TDV, так и скрининговых тестов.
Вакцинацию следует рассматривать в рамках комплексной стратегии профилактики денге и борьбы с ней. Она не отменяет необходимости постоянно принимать другие меры по профилактике заболевания, в частности, вести правильно организованную и целенаправленную борьбу с переносчиками инфекции. Людям, у которых возникают симптомы, схожие с симптомами денге, следует без промедления обращаться за медицинской помощью независимо от того, вакцинированы они или нет.
Профилактика инфекции и инфекционный контроль
Если вы знаете, что у вас денге, старайтесь не допускать укусов комаров в течение первой недели болезни. В это время вирус может циркулировать в крови, и поэтому вы можете передать вирус другим неинфицированным комарам, которые, в свою очередь, могут инфицировать других людей.
Близость мест размножения комаров к местам обитания человека является одним из важнейших факторов риска, связанных с денге и другими инфекциями, передаваемыми комарами Aedes. В настоящее время главным способом контроля или предотвращения передачи вируса денге является борьба с комарами, являющимися переносчиками инфекции. Это достигается с помощью следующих мер:
- Предотвращение размножения комаров:
- предотвращение доступа комаров к местам для откладки яиц путем управления состоянием окружающей среды и соответствующих изменений;
- надлежащая утилизация твердых отходов и уничтожение искусственных, сделанных человеком сред обитания, которые могут удерживать воду;
- хранение домашних запасов воды в закрытых емкостях и их еженедельное опорожнение и мытье;
- применение надлежащих инсектицидов для емкостей с водой, хранящихся вне помещений;
- Индивидуальная защита от укусов комаров:
- использование индивидуальных бытовых средств защиты, таких как оконные противомоскитные сетки, репелленты, обработанные инсектицидом материалы, спирали и испарители. Эти меры необходимо принимать в дневное время как внутри дома, так и за его пределами (например, на работе/в школе), поскольку комары, являющиеся основными переносчиками инфекции, кусают в течение всего дня;
- ношение одежды, которая максимально закрывает кожу, защищая ее от укусов комаров;
- Взаимодействие с общинами:
- информирование общин о рисках, связанных с заболеваниями, переносимыми комарами;
- улучшение участия и мобилизации общин для устойчивой борьбы с переносчиками инфекции;
- Реактивные меры по борьбе с переносчиками инфекции:
- органы здравоохранения могут принимать экстренные меры борьбы с переносчиками инфекции, такие как применение инсектицидов для распыления в пространстве во время вспышек болезни;
- Активное наблюдение за комарами и вирусом:
- для определения эффективности мероприятий по борьбе с переносчиками инфекции необходимо проводить активный мониторинг и наблюдение за их видовым обилием и составом;
- проводить перспективный мониторинг распространенности вируса среди популяций комаров на основе активного скрининга индикаторных коллекций комаров;
Кроме того, многие группы международных партнеров продолжают проводить исследования в целях поиска новых инструментов и новаторских стратегий, которые будут способствовать глобальным усилиям по прекращению передачи денге, а также других болезней, переносимых комарами. ВОЗ поощряет интеграцию подходов к борьбе с переносчиками болезней в целях обеспечения устойчивых и эффективных мер по борьбе с переносчиками болезней, адаптированных к местным условиям.
Деятельность ВОЗ
ВОЗ принимает следующие меры по борьбе с денге:
- поддерживает страны в подтверждении вспышек болезни через ее сотрудничающую сеть лабораторий;
- обеспечивает техническую поддержку и руководство для стран с целью эффективного управления вспышками денге;
- оказывает поддержку странам для улучшения их систем отчетности и отражения истинного бремени болезни;
- совместно с некоторыми из сотрудничающих центров ВОЗ обеспечивает специальную подготовку в области клинического ведения, диагностики и борьбы с переносчиками инфекции на страновом и региональном уровнях;
- разрабатывает стратегии и политику на основе фактических данных;
- оказывает поддержку странам в разработке стратегий профилактики денге и борьбы с ней и принятии Глобальных мер по борьбе с переносчиками инфекции (на 2017-2030 гг.);
- проводит обзор новых разрабатываемых инструментов, включая инсектициды и технологии их применения;
- собирает официальные данные о денге и тяжелой денге, получаемые более чем из 100 государств-членов; и
- публикует руководящие принципы и пособия по эпиднадзору, ведению случаев заболевания, диагностике, профилактике денге и борьбе с этой болезнью для государств-членов.
Справочная литература