疟疾：青蒿素部分耐药性

青蒿素及其衍生物从名为黄花蒿的植物中分离出来，是一种强效药物，因其能够迅速减少疟疾患者血液中疟原虫寄生虫的数量而闻名。

世卫组织建议将青蒿素综合疗法（基于青蒿素的复方药）作为无并发症的恶性疟原虫疟疾以及对氯喹耐药的间日疟原虫疟疾的一线和二线治疗方案。青蒿素综合疗法将青蒿素衍生物（青蒿素衍生物包括青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素）与一种配对药物配伍使用。青蒿素化合物的作用是在治疗的前3天内减少寄生虫数量（减少寄生虫的生物量），而配对药物的作用是清除剩余寄生虫（治愈）。

世卫组织目前推荐6种不同的青蒿素综合疗法(*)。建议先使用青蒿琥酯或蒿甲醚这两种注射剂治疗重症疟疾，如果患者能够耐受口服药，则应随后使用青蒿素复方药。

疟疾流行国更多采用青蒿素综合疗法，是过去15年来全球疟疾负担显著减少的重要原因。2010年至2023年期间，全球药厂共交付近45亿个疗程经过预认证的青蒿素复方药。据报告，这些药品中估计有68%已分发给疟疾流行国的公共部门。

*青蒿琥酯—阿莫地喹；青蒿琥酯—甲氟喹；青蒿琥酯—咯萘啶；青蒿琥酯 + 磺胺多辛—乙胺嘧啶；蒿甲醚—苯芴醇；双氢青蒿素—哌喹。

青蒿素部分耐药性通常是指使用青蒿素综合疗法后仍无法及时从血液中清除疟原虫（消除延迟）。也就是说，对感染青蒿素部分耐药疟原虫株的患者而言，青蒿素化合物不再能在3天内有效清除所有寄生虫。

研究表明，疟原虫对青蒿素化合物产生的耐药机制只影响疟原虫在人体内发育周期的一个阶段：环状体阶段。因此，将延迟清除称为“部分耐药”更为恰当，以突出这一有时间限制和发育阶段特异性的特征。目前尚不清楚青蒿素部分耐药是否会进一步演变为影响寄生虫发育其他阶段的完全耐药。目前尚无对青蒿素“完全”耐药的报告。

目前，即使患者感染了青蒿素部分耐药寄生虫，只要相关配对药物在该地理区域非常有效，几乎所有接受青蒿素综合疗法的患者都可以完全治愈。只要没有对配对药物耐药，青蒿素部分耐药很少导致治疗失败。此外，没有证据表明，仅青蒿素部分耐药就会导致发现耐药地区的疟疾发病率和死亡率上升。

青蒿素部分耐药是指用含有青蒿素的药物治疗后寄生虫清除延迟。体外和体内研究表明，恶性疟原虫基因组第13号染色体上的Kelch基因（恶性疟原虫K13基因）BTB/POZ和螺旋桨结构域突变与这种清除延迟有关。迄今为止，已经报告超过260种非同义恶性疟原虫K13基因突变。然而，并非所有报告的非同义恶性疟原虫K13基因突变体都与青蒿素部分耐药有关；突变体也可能是新发生但未被选择的基因型。

不同的恶性疟原虫K13基因突变对清除表型有不同的影响。世卫组织已建立了青蒿素部分耐药的候选标记物或相关和经验证的标记物清单。青蒿素部分耐药的恶性疟原虫K13基因标记物分类标准见下框。

经验证的标记物和候选标记物列表不断更新。目前的名单如下。所有这些都位于恶性疟原虫K13基因BTB/POZ和螺旋桨结构域。在这些域之外，临床研究中经常报告2种突变：K189T和E252Q。E252Q与延迟清除有关，但在体外试验中，这种关联似乎取决于其他突变。亚洲和非洲的几项研究中发现了A578S突变，但并未与青蒿素的临床或体外耐药性建立联系。

在大湄公河次区域和非洲，特别是在厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国，已发现寄生虫对青蒿素部分耐药的明确证据。

2013年底，研究人员发现一种新的分子标记物：恶性疟原虫K13基因螺旋桨结构域的突变与青蒿素治疗后的体外和体内寄生虫清除延迟有关。该分子标记物可以更精确地揭示和监测青蒿素部分耐药问题的地理分布。

青蒿素部分耐药问题可能在2001年之前，也就是青蒿素综合疗法广泛应用之前，首先出现在大湄公河次区域。分子学调查表明，青蒿素部分耐药已在大湄公河次区域内的几个地点独立出现。

在非洲，厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国已证实发现青蒿素部分耐药性。这些寄生虫是独立出现的，而不是从东南亚传播过来的。根据现有证据，在埃塞俄比亚、纳米比亚、苏丹和赞比亚也怀疑存在这种耐药问题。

研究人员正在通过疗效研究评估世卫组织推荐的青蒿素综合疗法的疗效。在同一地点定期进行这类研究可以及早发现药物效力的下降，为指导国家疟疾治疗政策提供证据。

虽然青蒿素部分耐药性很少导致治疗失败，但大湄公河次区域也存在对一些青蒿素综合疗法配对药物的耐药性。这就造成一些青蒿素综合疗法在大湄公河次区域失败。管理耐药情况需要密切监测，但仍有青蒿素综合疗法可供使用，即使在耐药问题最严重的地区也能治疗患者。

在厄立特里亚、卢旺达、乌干达和坦桑尼亚联合共和国，青蒿素部分抗药性已经得到证实，研究人员正在进行疗效研究，以确保国家治疗政策中建议的青蒿素综合疗法继续有效。在非洲其他地区，一些疗效研究报告过蒿甲醚-苯芴醇和双氢青蒿素-哌喹治疗失败的案例。世卫组织正在与各国和伙伴合作，调查这些失败是否与对青蒿素综合疗法中配对药物的耐药性有关。

在大湄公河次区域，应对耐药性的措施包括改进对疗效和耐药性的监测，并努力消除疟疾。

世卫组织与各国国家疟疾规划和伙伴合作，牵头制定了2015-2030年大湄公河次区域消除疟疾战略。在世卫组织的技术指导下，大湄公河次区域所有国家都制定了与次区域战略相一致的国家消除疟疾计划。随着各国实施这些计划，世卫组织正在通过其5个大湄公河次区域国家办事处、新德里和马尼拉的两个区域办事处以及本组织日内瓦总部持续提供技术支持。

此外，世卫组织于2017年启动了湄公河消除疟疾规划。湄公河消除疟疾规划在柬埔寨金边的次区域团队通过促进伙伴之间的协调和对话、与外部利益攸关方沟通以及协调跨国举措，支持消除疟疾战略。到2023年，大湄公河次区域消除恶性疟原虫的工作取得了令人印象深刻的进展。

由于非洲出现了青蒿素部分耐药，必须采取对策确保继续提供有效治疗。当务之急是提供支持，改善表型和基因型监测，以更好地查清耐药性程度。正在制定计划，帮助各国解决可能导致耐药性蔓延的问题。

发生青蒿素部分耐药可能是以下几个因素造成的：不良的治疗做法、病人对处方抗疟治疗方案的依从性不足、口服青蒿素单药和劣质药物形式广泛存在。

扩大干预需要大量财政资源、长期政治承诺和强有力的跨境合作。最紧迫的挑战之一是加强药品市场监管，从市场上清除口服青蒿素单药和不合格药品。

2022年11月，世卫组织启动了新版应对非洲抗疟药物耐药性战略。该战略旨在通过跟踪其传播、确定风险最高人群和开发可行的替代治疗方法等行动来处理耐药性问题。

青蒿素综合疗法仍然是治疗无并发症恶性疟原虫疟疾的最佳现有疗法，因此，青蒿素部分耐药性的出现不应导致卫生保健服务提供者或患者在开具和使用青蒿素综合疗法治疗确诊疟疾病例时犹豫不决。

在大湄公河次区域消除疟疾的斗争得到了一些捐助者的慷慨捐助，包括：澳大利亚外交和贸易部；比尔及梅琳达·盖茨基金会；全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金（全球基金）；英国政府外交、联邦和发展事务部；美国国际开发署。

针对大湄公河次区域出现的青蒿素部分耐药，全球基金于2013年启动了区域青蒿素耐药性倡议。通过这一举措提供的资金使各国能够购买和分发长效药浸蚊帐、快速诊断检测试剂盒和有质量保证的药物等商品。2020年，全球基金宣布扩大区域青蒿素耐药性倡议，承诺2021年至2023年期间额外投入2.283亿美元。

世卫组织正在与捐助者讨论在非洲受耐药性影响地区扩大努力。