2019冠状病毒病(COVID-19):COVID-19疫苗与艾滋病毒感染者
2023年6月7日 | 问答
未经抗逆转录病毒治疗(ART)实现病毒抑制的艾滋病毒感染者的免疫系统可能受损,使其更容易出现机会性感染和导致艾滋病毒疾病进一步发展。没有临床证据表明艾滋病毒感染者比艾滋病毒阴性的人群面临更高的感染SARS-CoV-2的风险。
在大流行早期进行的几项小型研究描述了COVID-19在艾滋病毒感染者中的临床表现,表明COVID-19在感染和未感染艾滋病毒的人群中的临床表现相似,特别是如果艾滋病毒感染者正在接受抗逆转录病毒治疗并已实现艾滋病毒抑制。然而,世卫组织从38个国家的近35万名患者中汇编的全球数据表明,艾滋病毒感染者出现COVID-19重症和死亡的风险更高。这项分析发现,与未感染艾滋病毒的人相比,该人群患严重致命性COVID-19的风险高出38%(1)。艾滋病毒感染者经常面临不利的健康问题社会决定因素和结构性因素,这可能会导致更高的SARS-CoV-2暴露。与COVID-19不良结局相关的一些合并症在这个人群中的流行率也更高,如心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和高血压。此外,较低的CD4 T细胞计数与晚期艾滋病毒疾病相关,几项流行病学研究都表明,这一艾滋病毒感染者亚群因COVID-19住院和死亡的风险更大。
综合所有这些考虑因素,没有明确的证据表明艾滋病毒感染者感染SARS-COV-2的风险高于一般人群。然而,患有晚期艾滋病毒疾病的感染者、CD4 T细胞计数低和艾滋病毒载量高的人,以及那些没有接受抗逆转录病毒治疗的人,总体上患COVID-19并发症的风险增加。
(1) Bertagnolio S等。住院治疗的艾滋病毒感染者中重症或致命COVID-19病例的临床特征和风险因素:来自世卫组织COVID-19全球临床平台的数据分析。《柳叶刀-艾滋病毒》,2022年5月10日在线发布。 https://doi.org/10.1016/S2352-3018(22)00097-2。
目前对艾滋病毒感染者的COVID-19临床管理的建议基本上与对一般人群的建议没有区别,包括治疗和预防措施。
艾滋病毒感染者与未感染艾滋病毒的人一样适合接受抗SARS-CoV-2疗法,且患有晚期艾滋病毒疾病的感染者应被视为高度优先人群。
当开始对艾滋病毒患者进行COVID-19治疗时,临床医生应密切注意药物之间的潜在相互作用以及COVID-19治疗、抗逆转录病毒药物(ARV)、抗微生物药物治疗和其他药物治疗之间的重叠毒性。
患有COVID-19的艾滋病毒感染者应尽可能继续其抗逆转录病毒药物治疗方案、进行机会性感染治疗和预防。不应为了预防或治疗SARS-CoV-2感染而改变或调整抗逆转录病毒药物治疗方案(即在治疗方案中加入抗逆转录病毒药物)。
建议知晓自己的艾滋病毒状况的个人采取与一般人群相同的COVID-19预防措施(例如,勤洗手,注意咳嗽卫生,避免触摸自己的脸,保持社交距离,出现症状时就医,与COVID-19感染者接触后进行自我隔离,以及政府应对方案中建议的其他措施)。服用抗逆转录病毒药物的艾滋病毒感染者应该确保他们至少存有30天的抗逆转录病毒药物,最好有3到6个月的供应量。
这也是确保所有尚未接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者开始接受这种治疗的重要机会。建议认为自己可能有感染艾滋病毒风险的人前去检测,以防止艾滋病毒疾病的发展以及由任何其他健康问题引发的并发症。
世卫组织目前不建议使用抗逆转录病毒药物来治疗或预防COVID-19。在以前的冠状病毒疫情(SARS和MERS)期间以及在COVID-19大流行的早期阶段进行的初步的体外研究、动物研究和小型人类观察性研究表明,一些抗逆转录病毒药物,如洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)可能有抗SARS-CoV-2的作用,应改变用途来治疗和预防COVID-19。这一假设随后在进一步的观察性研究和大型随机对照试验中进行了评估,但没有显示出临床获益或对疾病严重程度或死亡率产生影响(2)。
几项观察性研究也表明,使用替诺福韦(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF)可能与降低感染SARS-CoV-2和发展为COVID-19重症的风险相关。然而,这些研究存在局限性,可能受到受试者其他健康问题的影响。随后的大型观察研究和临床试验没有发现替诺福韦(TDF)或丙酚替诺福韦(TAF)与感染SARS-CoV-2的风险或出现严重结局的风险之间有关系。
尽管尚未有证据证明使用抗逆转录病毒药物治疗冠状病毒感染有益,然而这些药物的严重副作用并不罕见。常规使用洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)和替诺福韦(TDF)或丙酚替诺福韦(TAF)作为艾滋病毒治疗方案的一部分可能与一些中等严重程度的副作用相关。
因此,目前没有证据表明任何特定的抗逆转录病毒药物会改善或恶化艾滋病毒感染者的COVID-19临床结局,或可用于预防SARS-CoV-2感染。世卫组织建议在艾滋病毒感染者中维持启动和延续抗逆转录病毒治疗的标准方法,重点是减少与艾滋病毒相关的免疫系统损害和实现病毒学抑制。同样的原则也适用于使用暴露前预防(PreP)或暴露后预防(PEP)方案来预防艾滋病毒。
(2) Ford N等。抗逆转录病毒药物对SARS、MERS或COVID-19的疗效和安全性的系统综述:初步评估。《国际艾滋病协会杂志》2020年,23:e2548
最近的研究结果表明,一些人在感染COVID-19后会获得错误的艾滋病毒检测结果(3, 4)。这些研究使用第四代血清学艾滋病毒检测方法对一些个人进行了评估。在过去40年期间,已有多例采用血清学艾滋病毒检测法检出由病毒或细菌感染引起交叉反应的报告。为防误诊,世卫组织建议在获得连续三次检测结果阳性后才作出艾滋病毒诊断。
(3) Gudipati S et al. Increase in false positive fourth generation HIV tests in patients with COVID-19 disease. Clin Infect Dis 2023, ciad264, ) May 2023. https://doi.org/10.1093/cid/ciad264
(4) Miller ME et al. Higher rates of false-positive HIV antigen/antibody screens during the COVID-19 pandemic: implications for pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 2023 Jan; 228(1): S690. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.11.1156
多项关于COVID-19疫苗的初步临床研究都纳入了少量艾滋病毒感染者。尽管数据有限,但这些研究的现有信息表明, 世卫组织目前推荐的COVID-19疫苗对艾滋病毒感染者是安全的。目前可得的COVID-19疫苗产品都不是活疫苗,而是包含了SARS-CoV-2的改良病毒蛋白或遗传物质,它们不能复制或导致人类基因的改变。最近的观察性研究进一步评估了COVID-19疫苗在艾滋病毒感染者中的安全性,没有发现任何证据表明他们接种疫苗后出现异常副作用的几率比一般人群更高。除此之外,并没有报告过COVID-19疫苗与艾滋病毒感染者接种疫苗后需继续服用以维持健康的抗逆转录病毒药物之间存在药理性相互作用。
最近,科学界的一场辩论引起了对十多年前观察到的腺病毒载体疫苗与接受这种疫苗的男性感染艾滋病毒的风险增加之间存在潜在关联的广泛关注。这一意外的发现来自两项使用含5型腺病毒(Ad5)载体产品的艾滋病毒疫苗试验(3) (4)。所观察到的艾滋病毒感染风险增加的原因仍然不确定,尽管几种假设的机制认为可能是业已存在的腺病毒相关免疫再结合其他一些因素干扰了艾滋病毒特异性疫苗应答或CD4 T细胞对艾滋病毒感染的易感性。然而,同样使用基于5型腺病毒载体的艾滋病毒疫苗的第三项研究却没有报告这一结论(5)。
尽管存在这些潜在担忧,仍必须强调一点,即在大流行的背景下,所有已获授权的COVID-19疫苗的利益都大大超过潜在风险。理论上对增加艾滋病毒感染风险的关切仅限于一种特定的5型腺病毒载体艾滋病毒疫苗,不应扩展到其他疫苗平台。然而,由于几种COVID-19疫苗使用了人类和动物腺病毒载体平台,因此鼓励进行专门的研究以更好地评估5型腺病毒载体COVID-19疫苗在艾滋病毒感染高风险亚群中的安全性。一项5型腺病毒载体COVID-19疫苗的三期研究的扩展随访目前正在评估受试者的艾滋病毒血清转换率,预计2022年底将获得中期结果。
全球数据显示,与未感染艾滋病毒的人相比,艾滋病毒感染者患严重或致命COVID-19的风险高出38%。因此,优先让艾滋病毒感染者接种COVID-19疫苗非常重要。情况稳定的患有艾滋病毒疾病的感染者现已被纳入几项COVID-19疫苗试验,最近还推出了针对艾滋病毒感染者的COVID-19疫苗的特定队列研究。因此,预计将来会获得更多这方面关于艾滋病毒感染者的特定信息。随着新数据的出现,世卫组织将继续监测情况,并相应更新免疫战略咨询专家组的建议。(3) Buchbinder SP等。细胞介导免疫HIV-1疫苗的效力评估(Step研究):一项双盲、随机、安慰剂对照、概念验证试验。《柳叶刀》。2008年;372: 1881-1893。
(4) Gray GE等。南非进行的基于进化枝B的HIV-1疫苗的安全性和效力的HVTN 503/Phambili 研究:一项双盲、随机、安慰剂对照的概念验证2b期研究。《柳叶刀-传染病》。2011年;11: 507-515。
(5) Hammer SM等。DNA/rAd5 HIV-1预防性疫苗的效力试验。《新英格兰医学杂志》。2013年;369: 2083-2092。
目前可得的关于COVID-19疫苗在CD4 T细胞计数高并正在接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者中的效力的研究表明,这些个体中的大多数产生的抗体水平和细胞免疫反应与在未感染艾滋病毒的人群中观察到的处于同一范围,这表明目前推荐的COVID-19疫苗在该人群中是安全的并且具有保护作用。然而,在这些研究中,来自CD4 T细胞计数低(即低于200个细胞/立方毫米)的个体或未进行艾滋病毒抑制的个体的数据显示对COVID-19疫苗的免疫反应较低。此外,他们接种疫苗后的抗体反应可能比CD4 T细胞计数较高的人降低得更快。
在由于其他原因造成严重免疫缺陷的个体(例如,实性恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤、接受器官移植的人和血液透析的人)中也曾报告过对COVID-19疫苗的免疫反应降低的情况。在患有晚期艾滋病毒疾病的感染者和/或CD4 T细胞计数较低的人群中也曾证实对某些疫苗可预防疾病的免疫反应不佳。
曾经有阐述过,与未感染艾滋病毒的人相比,艾滋病毒感染者初次接种疫苗后的SARS-CoV-2感染率(即突破性感染)更高。在免疫功能受损患者中进行的一项群体水平分析表明,艾滋病毒感染者的突破性SARS-CoV-2感染的发病率高出33%,尽管没有对艾滋病毒特异性因素进行解释(6)。
此外,一项对超过10万的接种了疫苗且艾滋病毒控制良好的人群进行的大型艾滋病毒队列研究显示,突破性感染的总体风险低(3.8%),但突破性感染的风险比未感染艾滋病毒的人高出28%,这与艾滋病毒的病毒载量或CD4 T细胞计数无关联。艾滋病毒感染者相对于非感染者的突破性感染率也更高(每1000人年55例相对于每1000人年43例)(7)。
与一般人群相比,在艾滋病毒感染者中观察到的更高的突破性感染率和感染风险不应成为推迟或避免给这些患者接种COVID-19疫苗的理由,因为他们的COVID-19并发症和死亡风险更高。这其实支持了在该人群中增加初免剂次的建议,如同在其他免疫功能受损人群中一样。
此外,COVID-19的国家免疫规划不应将面临艾滋病毒风险的人排除在重点和脆弱人群之外,这些人群获得卫生服务的机会往往有限。世卫组织将继续监测新出现的证据,并及时更新指导文件。
(6) Sun J等。美国免疫功能障碍与SARS-CoV-2疫苗接种后COVID-19突破性感染的相关性。《美国医学会杂志-内科学》。2022年;182(2):153-162. doi:10.1001/jamainternmed.2021.7024。
(7) Coburn SB等。美国按艾滋病毒状态划分的接种疫苗后的COVID-19感染情况。《美国医学会杂志》网络开放版。2022年;5(6):e2215934. doi:10.1001。
世卫组织目前建议将艾滋病毒感染者列为COVID-19免疫接种的优先人群。越来越多的证据表明,与未感染艾滋病毒的人相比,艾滋病毒感染者,尤其是那些患有晚期艾滋病毒疾病的感染者、CD4 T细胞计数较低或病毒载量未受抑制的人,因COVID-19导致不良结局和死亡的风险似乎更高。此外,许多艾滋病毒感染者还患有一种或多种慢性合并症,这也可能使他们患COVID-19重症或死亡的风险增加,与其艾滋病毒疾病状态或免疫状态无关。因此,艾滋病毒感染者,特别是那些有合并症(如慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脏病、肾病、肝病、运动神经元病或帕金森病、多发性硬化症、严重肥胖)的人,应优先接种COVID-19疫苗。
许多国家根据其流行病学背景将艾滋病毒感染者列为COVID-19疫苗接种的优先群体,优先为所有艾滋病毒感染者或免疫功能受损者(表示为CD4 T细胞计数<200/立方毫米)接种疫苗。在2021年年中,根据对所有区域里100多个国家进行的世卫组织非正式民意调查显示,超过40个国家确立了优先为艾滋病毒感染者接种疫苗的免疫政策。然而,不同国家的艾滋病毒感染者中的COVID-19疫苗实际覆盖率差异很大。2021年底在中东欧进行的一项区域调查发现,在22个国家中有8个国家将艾滋病毒感染者列为COVID-19疫苗接种的优先对象,仅有3个国家制定了为艾滋病毒感染者接种疫苗的指南(8)。最近在美国纽约州进行的一项研究发现,艾滋病毒感染者的COVID-19疫苗接种覆盖率低于一般成年人口的覆盖率(63.5%相对于75.0%)(9)。
艾滋病毒感染者和一般人群之间的人口构成差异可能是覆盖率较低的部分原因;然而,在研究的所有艾滋病毒感染者亚群中,覆盖率都低了75%。未衡量的结构性因素,包括社会经济地位,也许能进一步解释这一群体中较低的COVID-19疫苗接种覆盖率。由于各国处于COVID-19大流行和疫苗推广的不同阶段,并且具有不同的人口结构,各国还应参考 世卫组织免疫战略咨询专家组优先使用COVID-19疫苗路线图 以获取操作细节。
(8) Jilich D等;受中东欧欧洲指南网络小组委托。中东欧区域艾滋病毒感染者接种COVID-19疫苗的国家战略。《艾滋病毒医学》。2022年;23:546–552. doi:10.1111/hiv.1319。
(9) Tesoriero JM等。实地记录:确诊艾滋病毒感染者的COVID-19疫苗接种——纽约,2021年10月。《发病率和死亡率周报》2022年;71:182–184. doi: 10.15585/mmwr.mm7105a4external icon。
目前批准的COVID-19疫苗对大多数艾滋病毒感染者是安全有效的,当按照建议采用标准方案完全接种(取决于不同产品,目前批准的COVID-19疫苗为1剂或2剂接种)后,COVID-19重症或死亡的风险显著降低。然而,越来越多的证据表明,中度至重度免疫缺陷人群(包括患有晚期艾滋病毒疾病的感染者、CD4 T细胞计数较低或病毒载量没有得到抑制的人)对COVID-19疫苗接种的标准疗程的免疫反应不佳。
因此,对于患有中度至重度晚期艾滋病毒疾病的感染者,应延长初免程序,在初免程序完成之后1-3个月额外接种一剂疫苗,以增强免疫反应和增加保护作用。这种方法是世卫组织以及其他几个主要的COVID-19指南所建议的。
观察到在完成COVID-19初免程序后,疫苗抗SARS-CoV-2感染的效力会逐渐降低,即使在那些没有临床免疫缺陷且对初免程序具有良好初始反应的个体中也是如此。许多国家现在建议给所有人额外接种一剂加强针,包括无症状或轻度临床免疫缺陷且CD4计数高于200个T细胞/立方毫米并实现了病毒学抑制的艾滋病毒感染者。加强针可在初免程序完成后4至6个月接种。加强免疫策略的目标是恢复业已不足的疫苗效力。一些国家正在接种第一剂加强针后3-5个月对风险最高的人群(包括患有中度至重度晚期艾滋病毒疾病的感染者)接种第二剂加强针。世卫组织需要更多关于首次加强针后保护性免疫降低以及疫苗防重症和住院的效力减弱的数据才能核准接种额外剂次加强针的建议。根据世卫组织免疫战略咨询专家组的路线图,最优先的事项仍然是确保所有艾滋病毒感染者接种COVID-19初免疫苗,辅以向患有晚期艾滋病毒疾病的感染者额外接种一剂疫苗。
从免疫抑制患者体内产生免疫逃逸变异株的风险
中度至重度免疫缺陷人群发展成COVID-19重症的风险更高,并由于免疫反应不佳而导致长期持续感染和病毒脱落时间延长。
对于免疫功能障碍人群,即使在完全接种疫苗后,仍建议继续使用非药物干预措施(如戴口罩)和替代性疫苗策略(如增加疫苗剂次或进行免疫原性检测)。
这种情况会为变异株的免疫逃逸和进化选择创造环境。几份病例报告表明,免疫功能受损的个体在持续感染期间可能会产生多突变SARS-CoV-2变异株,并可能出现新的需要关注的SARS-CoV-2变异株。
新的SARS-CoV-2变异株可能会从持续感染SARS-CoV-2的免疫功能受损患者体内产生的研究结论具有若干医学和公共卫生意义。应加强预防措施以避免COVID-19在免疫功能受损患者之间的院内传播。应优先给这些患者进行抗COVID-19免疫接种,这不仅是为了保护他们,同时也是为了减轻SARS-CoV-2持续感染。
世卫组织向科学界提供支持和指导,并欢迎研发针对COVID-19的有效检测、疫苗、药物和其他干预措施。
对于突发公共卫生事件,世卫组织有一个系统性的、透明的研发流程,包括新药和疫苗的临床试验流程。2020年1月7日推出的世卫组织COVID-19研发蓝图将被作为研发活动的全球战略。其目标是快速追踪可用于拯救生命和避免大规模危机的有效检测、疫苗和药物的可得性。其中,世卫组织正在领导确定全球候选疫苗和疗法的优先次序的工作,以进行开发和评估。为支持测试,世卫组织召集了一个科学咨询小组,为实验性疫苗和疗法的试验设计制定指南。
世卫组织正在积极关注使用现有抗病毒药物和其他药物治疗COVID-19的临床试验。世卫组织继续强调,所有临床试验应该并且必须遵循严格的伦理和监管标准。监管当局有责任确保对所有将要进行的临床试验进行密切监督。
应给予艾滋病毒感染者机会参加对预防和治疗SARS-CoV-2感染的药物进行评估的临床试验。
世卫组织正在与各国合作,确保公平、公正地获得安全有效的COVID-19疫苗,同时一定要继续采取行动防止SARS-CoV-2的传播,并减少COVID-19的死亡病例。在应对COVID-19的同时,保持基本卫生服务的可及性至关重要。这包括:
- 支持艾滋病毒感染者继续接受抗逆转录病毒治疗(ART),并调整治疗服务,以便在COVID-19应对期间,能够更方便、高效地获取治疗;
- 继续优先提供艾滋病毒预防和检测服务,并与启动抗逆转录病毒治疗挂钩;
- 确保开始使用抗逆转录病毒治疗的人能够坚持治疗,以减少COVID-19期间的健康风险和并发症。这必须与预防、诊断以及治疗合并症和合并感染一起,被列为基本服务;以及
- 监测所有艾滋病毒感染者和SARS-CoV-2感染者,尤其是患有晚期艾滋病毒疾病的感染者或有合并症的患者。
尽管艾滋病毒感染者患COVID-19重症的风险更高,但确保他们能够获得有效的抗逆转录病毒治疗和其他所需的卫生保健服务将有助于将这种风险降到最低。
关于COVID-19疫苗和所有与COVID-19有关的世卫组织指南的更多信息,请参见 https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance。