问答：世卫组织关于预防乙肝病毒母婴传播的新建议

乙型肝炎（乙肝）是一种影响肝脏的病毒感染，可以导致急性和慢性感染。大多数乙肝病毒感染者在刚感染时不会出现任何症状。一部分人发展为慢性感染，这可能导致进展性肝病，进而导致肝硬化（肝脏瘢痕）或肝癌。大多数（90%）从母亲那里获得感染的婴儿或5岁以前感染的儿童会发生慢性感染。五岁以后感染的人发展成慢性感染的可能性要小得多（<5%）。

世卫组织估计，全世界目前2.57亿人患慢性乙肝病毒感染，并因而面临严重疾病和死于肝硬化和肝癌的风险。世卫组织估计，慢性乙肝病毒感染每年导致近90万人死亡，其中大多数死于肝硬化和肝癌等并发症。世卫组织非洲和西太平洋区域国家乙肝病毒感染流行率最高，美洲和欧洲区域国家流行率最低。

临床上不可能区分乙肝与其他病毒引起的肝炎。因此，需要对诊断进行实验室确认。

慢性感染是通过乙肝表面抗原（HBsAg）阳性检测来诊断的。当一个人检测出乙肝表面抗原阳性时，还应进行乙肝病毒脱氧核糖核酸检测，以确定其病毒载量。为健康起见，乙肝病毒载量高和肝酶升高的人可能需要长期抗病毒治疗。肝硬化患者也需要治疗。但是，只有一部分慢性乙肝病毒感染者需要治疗。如果没有乙肝病毒脱氧核糖核酸检测，有时也使用乙肝病毒e抗原（HBeAg）检测来提示血液中的病毒含量，但不如脱氧核糖核酸检测准确。

乙肝主要通过接触各种体液传播，包括血液、唾液、经血、阴道液和精液。世界范围内，乙肝病毒最常见的传播途径是分娩期间的母婴传播（垂直传播）以及儿童早期水平传播。这些传播途径是造成大多数慢性感染的原因。内科、外科和牙科操作中的不安全注射和感染控制措施不力、男男性行为以及未经筛查的献血也可能导致传播。

世界范围内，乙肝最常见的传播途径是出生时母婴传播（垂直传播）和儿童早期水平传播。这些乙肝病毒传播途径也是造成大多数慢性感染的原因。因此，预防这些由母婴传播或幼儿期传播造成的感染是控制乙肝病毒流行的最重要策略。乙肝病毒母婴传播在血液中乙肝病毒含量高的妇女所生孩子中更为常见。 

在没有任何预防性干预措施的情况下，乙肝病毒载量高（或乙肝e抗原阳性）的母亲传染给儿童的风险为70%至90%，而乙肝e抗原阴性母亲的传染风险从10%至40%不等。孕妇体内高浓度的乙肝病毒脱氧核糖核酸（病毒载量）与传播风险增加有关，即使在接种乙肝疫苗的婴儿中也是如此。因此，乙肝病毒脱氧核糖核酸水平较高的孕妇可在怀孕期间接受预防性抗病毒治疗，以防止母婴传播，保护其婴儿不受感染。

可以，存在一种安全有效的疫苗。三剂即可针对乙肝病毒感染提供98%-100%的保护。世卫组织建议所有婴儿在出生后尽快接受第一剂乙肝疫苗，最好在24小时内。之后还应至少接种2个剂次，每次间隔至少4周。保护期至少为20年，可能提供终身保护。自1992年以来，世卫组织建议通过扩大免疫规划将乙肝疫苗纳入常规疫苗接种服务。在出生时及时接种乙肝疫苗的基础上，出生后不久对婴儿进行乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防性治疗和对产妇进行围产期预防性抗病毒治疗可以提供额外保护。

通过扩大常规乙肝疫苗接种，全球在应对乙肝病毒感染方面取得了重大进展。2019年，全球3剂乙肝疫苗覆盖率达到85%，而2000年为30%左右。然而，乙肝疫苗出生剂次的覆盖仍然不够均衡。例如，全球出生剂次覆盖率为43%，而世卫组织非洲区域仅为6%。根据世卫组织的最新估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的约5%，下降到2019年的略低于1%。

世卫组织已经建议所有婴儿在出生后尽快接种第一剂乙肝疫苗，最好在24小时之内，并且在出生剂次之后至少再接种2个剂次，每次间隔至少4周。2015年世卫组织预防、护理和治疗慢性乙肝病毒感染者指南没有就额外使用抗病毒治疗预防乙肝病毒母婴传播提出建议。这是因为当时几项正在进行的试验找到的证据依然有限和质量低下，而且各方对在怀孕期间更广泛使用抗病毒药物的政策所产生的规划影响缺乏共识。 

新建议源于三个主要发展。首先，已经有更多证据表明预防性抗病毒药物治疗对孕妇及孩子的疗效和安全性。其次，已经实现高出生剂次和婴儿疫苗接种覆盖率但尚未实现世卫组织2030年5岁儿童乙肝病毒感染率低于0.1%的消除目标的国家和区域向世卫组织提出请求，请后者更新指导文件。第三，来自流行病学研究和模型的数据表明，仅靠婴儿接种疫苗不足以达到世卫组织到2030年儿童乙肝表面抗原流行率达到0.1%的目标，而且在某些情况下，孕妇可能也需要抗病毒预防。

世卫组织提出了两条新建议: 

1. 除一系列乙肝疫苗接种（包括出生后24小时内的第一剂疫苗）之外，世卫组织现在建议，乙肝病毒脱氧核糖核酸载量阈值≥5.3 log10 IU/mL（≥200,000 IU/mL）的乙肝病毒感染阳性（乙肝表面抗原阳性）孕妇接受替诺福韦预防治疗；预防治疗应从怀孕第28周开始提供，至少持续到孩子出生（附条件推荐，证据质量中等）。 
2. 无法进行产前乙肝病毒脱氧核糖核酸检测的情况下，世卫组织现在建议使用乙肝e抗原检测作为替代，以确定有关人员是否符合接受替诺福韦预防措施防止乙肝病毒母婴传播的条件（附条件建议，证据质量中等）。这是因为有些地方很难进行确定个人乙肝病毒载量及孕妇是否符合预防性治疗指征的测试。在发生大量产检的低收入地区或农村地区尤其如此。 

应首先根据孕妇自身健康需求评估其是否符合获得长期抗病毒治疗的条件。如果是这种情况，他们将接受的治疗也将确保预防。感染乙肝病毒的孕妇的治疗指征与未怀孕的成年人相同。有关这些指征的概述见2015年《慢性乙肝病毒感染者的预防、护理和治疗指南》。

为这些建议提供信息的证据包括两项委托进行的系统综述和荟萃分析、影响和成本效益建模、（个人和人口层面）利弊总体平衡情况的评估、患者/卫生工作者的价值观和偏好、资源使用、成本效益、公平和人权方面的考虑以及世卫组织不同区域的可行性考虑。

世卫组织委托系统综述分析了129项研究，发现不管使用何种抗病毒药物，在感染乙肝病毒的妇女所生婴儿中使用预防性抗病毒药物预防母婴传播具有显著保护作用。富马酸替诺福韦酯（TDF）是治疗慢性乙肝感染和预防母婴传播的首选药物，对耐药性的发展有很高屏障，而且也很安全。

指南制订小组还确定了孕妇应接受替诺福韦预防治疗的乙肝病毒脱氧核糖核酸病毒载量阈值为≥5.3 log10 IU/mL（≥200,000 IU/mL）。这是因为，病毒载量超过该水平的孕妇可能会将乙肝病毒传播给婴儿，即使婴儿及时接种了出生剂次疫苗、使用了乙肝免疫球蛋白并完成全部剂次乙肝疫苗接种。

虽然乙肝病毒脱氧核糖核酸测量是确定是否应接受替诺福韦预防的参考方法，但在难以通过乙肝病毒脱氧核糖核酸检测确定病毒载量的情况下，建议使用乙肝e抗原作为可接受的替代测试。这是因为，进一步系统综述显示，乙肝e抗原诊断高病毒载量（定义为≥5.3log10 IU/mL）的总灵敏度和特异度为88.2%（95%置信区间：83.9-91.5）和92.6%（95%置信区间：90-94.5）。总的来说，乙肝e抗原在预测母婴传播风险方面具有较高的敏感性，但特异性较低。一项全球价值观和偏好调查显示，孕妇广泛接受乙肝病毒检测和必要时使用抗病毒药物，但对潜在费用表示关切。

消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的经验表明，对孕妇进行检测，然后对符合条件者进行抗病毒预防以防止感染是可行的。旨在预防艾滋病毒母婴传播的规划最为成熟，且已取得显著成功。例如，到2018年底，全球约有79% 的孕妇知道自己是否感染艾滋病毒，82%的艾滋病毒检测阳性孕妇接受了治疗。然而，尽管大多数妇女在产检中接受艾滋病毒检测，但梅毒或乙肝病毒检测则并非如此。 

2019年，作为指南制订进程的一部分，在153名卫生保健工作者、56名规划管理人员和81名民间社会代表中进行了一次在线征求意见。77%的人认为提供乙肝病毒检测和向符合条件孕妇提供预防性替诺福韦是可行的。利益攸关方报告的挑战包括：评估乙肝病毒病毒载量的费用高且未普遍提供、卫生工作者培训不足、感染乙肝病毒的妇女对乙肝病毒感染的了解有限，以及缺乏检测和治疗孕妇的能力和基础设施。需要解决这些问题，以便全面实施对所有孕妇的常规检测，并对乙肝病毒载量或乙肝e抗原高的孕妇使用抗病毒药物。

卫生组织各区域在乙肝病毒感染流行率、免疫服务覆盖率（包括出生剂次）以及诊断、抗病毒预防和治疗商品供应方面面临不同情况。因此，不同地区对各种预防母婴传播建议的实施情况可能各不相同。 

对婴儿普遍接种乙肝疫苗，包括及时接种出生剂次，是在所有情况下预防出生时和出生后头几年感染乙肝病毒规划的基础。尚未通过疫苗接种实现2020年5岁儿童乙肝表面抗原流行率1%目标的国家，应集中努力提高婴儿乙肝疫苗接种覆盖率，并及时接种出生剂次。这尤其适用于非洲和东地中海区域。 

然而，对于已经实现婴儿接种乙肝疫苗和出生剂次高接种率的区域和国家，对病毒载量高的孕妇实施有关围产期替诺福韦预防的新建议，将有助于进一步预防围产期乙肝病毒感染。这尤其适用于西太平洋和东南亚区域国家。美洲和欧洲区域已经进行普遍检测，以判断是否需要预防性治疗；这些指南可以为他们提供额外参考。

扩大及时接种乙肝疫苗出生剂次是预防感染最具成本效益的选择; 这种干预措施以最低成本提供最大健康效益。但是，在那些已经实现了较高乙肝疫苗接种率并因此减少了幼儿水平传播感染的国家，母婴垂直感染现在占剩余传播的较高比例。在这些情况下，对孕妇常规检测乙肝病毒感染，并为符合条件者提供替诺福韦预防，是防止乙肝病毒母婴传播的又一个机会。这种辅助性干预措施在某些地区可能具有成本效益，这取决于诊断制剂的成本（例如乙肝病毒脱氧核糖核酸或乙肝e抗原检测试剂盒），以及实施这种策略的方式。

一些乙肝病毒感染负担较低区域（特别是美洲、西太平洋和欧洲）的国家在开展围产期预防方面取得了一些经验。进一步扩大围产期预防建议的实施范围，可以防止更多的围产期乙肝病毒感染。

在世卫组织美洲区域，2017年，24个国家常规检测孕妇乙肝表面抗原，22个国家为有暴露的新生儿提供乙肝免疫球蛋白。

在世卫组织欧洲区域（多数是乙肝病毒感染基线流行率较低的高收入国家），一些国家没有实施全民接种乙肝疫苗，而是对所有孕妇进行检测，然后有针对性地向乙肝表面抗原阳性母亲所生儿童提供出生剂次乙肝疫苗。

在世卫组织东南亚区域，在乙肝病毒高度流行和普遍存在母婴传播的某些国家（如泰国）已经采用抗病毒预防措施。

世卫组织西太平洋区域已经实现包括出生剂次在内的总体高接种率，但仍有一些国家的一般人口和大人群中乙肝病毒流行率非常高。因此，接种疫苗后仍然发生的突破性感染仍然是母婴感染的主要原因。其中一些国家率先努力进一步减少母婴传播，包括使用抗病毒药物预防和对暴露婴儿采取后续行动。例如，在中国，自2011年以来普遍提供艾滋病毒、乙肝和梅毒产前检测，并作为消除三重母婴传播试点项目的一部分在三个省实施包括抗病毒预防在内的综合干预措施。此外，马来西亚的4个州建立了消除乙肝病毒母婴传播的试点项目，蒙古更新了消除母婴传播国家指南，将乙肝病毒和丙肝病毒纳入其中，柬埔寨和越南制定了消除三重母婴传播国家行动计划，菲律宾和巴布亚新几内亚建立了相关框架。

在世卫组织非洲和东地中海区域，围产期预防的经验仍然非常有限，重点是提高各国仍然各不相同的疫苗接种率。

“消除三重母婴传播”是一项倡议，旨在促进消除中低收入国家流行的艾滋病毒、梅毒和乙肝病毒三种感染的母婴传播。世卫组织的美洲和西太平洋区域已经制定了相关计划和框架。 

2016年，世卫组织美洲区域核准“消除母婴传播+”计划，这是旨在消除艾滋病毒、乙肝病毒、梅毒和南美锥虫病母婴传播的新框架。该地区一些国家已经向孕妇推出抗病毒预防措施。 

2017年，世卫组织西太平洋区域委员会核可《2018-2030年亚洲及太平洋消除艾滋病毒、乙肝和梅毒三重母婴传播区域框架》。该框架提议采取协调一致办法，通过获得高质量的生殖、孕产妇、新生儿和儿童卫生保健服务来防治这3种疾病。包括中国在内的本区域一些国家正在率先开展工作，并已制定消除三重母婴传播的国家行动计划和框架。